Eroom 定律怎么破？這是新藥開發(fā)商最頭疼的問題。

盡管制藥公司幾十年來不斷增加投資，但投資 10 億美元得到的上市新藥數(shù)目每 9 年就減少一半，這一現(xiàn)象被稱作 Eroom 定律。Eroom 是 Moore 單詞反拼，意思是與摩爾定律相反，后者意思是價格不變時，集成電路上可容納的元器件的數(shù)目，約每隔 18 ～ 24 個月便會增加一倍，性能也將提升一倍。

作為醫(yī)學(xué) AI 的領(lǐng)銜者，IBM 的醫(yī)療人工智能部門 Watson Health 深耕 AI 多年，希望找出破解 Eroom 定律之道。那么，該題有解了嗎？

7 月 17 日，《藥理科學(xué)趨勢》雜志（Trends in Pharmacological Sciences）發(fā)表來自 IBM Watson Health 人工智能團隊的綜述文章《臨床試驗設(shè)計中的人工智能》（下稱 IBM 文章）指出，AI 可以加快藥物臨床試驗的成功，從而助力破解 Eroom 難題。

然而，實際情況是，人工智能確實在臨床試驗前的藥物研發(fā)階段讓研發(fā)提速，但進入臨床試驗階段，情況卻截然不同。

截至目前，AI 最大的優(yōu)勢是在實踐中訓(xùn)練學(xué)習，試驗規(guī)模越大對訓(xùn)練學(xué)習越有利，但新藥的臨床試驗大都只有數(shù)百例，這就局限了機器的學(xué)習能力。而且，AI 更適合解決明確的問題，如識別病理圖像；而不是模糊不清的問題，如分析電子病歷，也就是說，目前AI無法理解醫(yī)療信息中的模糊性。

由于機器學(xué)習方式和醫(yī)生工作方式之間的不匹配，IBM Watson 正在遭遇挑戰(zhàn)。

Eroom 定律何來

醫(yī)藥巨頭正在面臨一個尷尬局面：重磅炸彈藥物時代即將結(jié)束，如今新藥研發(fā)既漫長又昂貴。一個新藥需要 10 年到 15 年的時間，耗資高達 15 億到 20 億美元，并且其中一半的時間和經(jīng)費都花在了藥物臨床試驗上。更糟糕的是，只有十分之一的試驗藥物能進入市場。

臨床試驗后期失敗的代價太大。因為一款治療心力衰竭的3期藥物失敗，諾華公司 2017 年第一季度的凈收入下降了 15％；同樣是 2017 年，美國制藥公司 Tenax Therapeutics 一款心臟藥物在 3 期失敗后，首席執(zhí)行官辭職。

Eroom 定律從何而來？我們有必要回答這個問題。

一個有說服力的解釋是，新藥研發(fā)（這里指重磅炸彈藥物，不包括仿制藥）就像挖礦，先來的開發(fā)商總是容易挖到第一桶，后來者則需要挖得更深才可能有所發(fā)現(xiàn)。原北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授、目前專注研發(fā)抗癌新藥的立博美化基因科技創(chuàng)始人王晨光告訴 DeepTech，在藥物研發(fā)中，藥物靶點是沒有專利的，那么各個公司會針對靶點大把燒錢來篩選新藥，加上計算機技術(shù)輔助，往往一篩就是幾百萬個化合物。這就意味著，留給后來者有所發(fā)現(xiàn)的機會越來越少。

與電子產(chǎn)業(yè)的迭代不同，藥物研發(fā)有其特殊性。王晨光的看法是，藥物研發(fā)有非常大的偶然性，往往并不是說按照某個程序就一定能做出新藥來，這就為新藥研發(fā)帶來了很大困難。另外，后研藥需要在某些方面表現(xiàn)優(yōu)于現(xiàn)在的一線用藥才有可能獲批，只有這樣，才能保證每做一個新藥出來，它都是最好的。這都是新藥研發(fā)的挑戰(zhàn)。

當然也有例外。比如說這幾年很火的免疫療法，這兩三年在全球范圍內(nèi)批準了好幾個新藥。但是接下來很快就會降溫，再出來新藥就又要經(jīng)過多年。

另外的研發(fā)成本源自政府監(jiān)管。自鄭曉庾后，中國藥監(jiān)部門近些年加強了藥物研發(fā)的監(jiān)管，尤其在臨床審批這一階段，對 1、2、3 期臨床試驗要求越來越嚴格，這就導(dǎo)致研發(fā)經(jīng)費增加得非常厲害。

這就需要監(jiān)管部門有所作為。一直以來，監(jiān)管部門如美國 FDA 一直遵從單藥單病種的審批程序，這就束縛了一些可治療多病種的新藥臨床試驗空間，因為對于同一種藥，每新加一個病種就要從頭再來一遍臨床試驗。據(jù)王晨光介紹，2018 年美國 FDA 出臺了一份腫瘤藥物臨床試驗的指南草案，只要符合要求，單藥或者多藥針對多種腫瘤類型的臨床試驗可以納入同一個設(shè)計方案。

AI 來解題

政府監(jiān)管部門的作為有限，藥品開發(fā)商只能尋求新的藥物開發(fā)手段，多家巨頭將目光投向了 AI。

計算機技術(shù)很早就介入了臨床試驗前的藥物研發(fā)，如前文所述的針對靶點的化合物篩選。據(jù)同期《藥理科學(xué)趨勢》雜志發(fā)表的來自中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)藥所計算機輔助藥物設(shè)計中心的袁曙光課題組文章《利用人工智能助推新藥研發(fā)》稱，AI 在藥物作用靶標預(yù)測、藥物分子結(jié)合位點預(yù)測、靶標蛋白三維結(jié)構(gòu)預(yù)測、計算機虛擬篩選、海量虛擬數(shù)據(jù)的構(gòu)建、藥物分子適應(yīng)癥的預(yù)測、化學(xué)合成布局、藥物分子結(jié)構(gòu)改造、藥物毒理毒性預(yù)測、藥物分子水溶性預(yù)測以及臨床前藥物研發(fā)最后期的分子晶形預(yù)測等多個環(huán)節(jié)發(fā)力。與傳統(tǒng)新藥研發(fā)管線比，基于 AI 和生物計算的新藥研發(fā)管線平均 1 - 2 年就可以完成臨床前藥物研發(fā)。

然而，對于藥物研發(fā)而言，更大的挑戰(zhàn)在于臨床試驗階段。IBM 的文章指出，目前只有不到三分之一的 2 期受試藥物進入 3 期，其中三分之一的 3 期試驗失敗并非因為藥物療效或副作用，而是歸咎于缺乏足夠符合要求的患者，尤其是在其后期階段缺乏可靠和有效的依從性控制、患者監(jiān)測和臨床終點檢測系統(tǒng)。要知道，3 期的成本占據(jù)了整個臨床試驗周期的 60%，而每次臨床試驗失敗導(dǎo)致的損失達到 8 億至 14 億美元。

依從性和脫落率，是臨床試驗的兩個重要指標。依從性是指患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度，脫落則是指受試者進入臨床試驗后，由于各種原因不能完成試驗規(guī)定的全部流程。要知道，藥物臨床試驗的目的是確定試驗用藥的安全性和療效，而受試者依從性差或者發(fā)生脫落對試驗用藥療效及安全性的客觀評價可能產(chǎn)生不利影響。平均而言，臨床試驗中只有 15％ 沒有患者脫落，平均脫落率為 30％。

王晨光介紹說，在中國的臨床試驗中，受試者的依從性差和脫落率高更是難題。很多患者總希望嘗試各種偏方和另類療法，有眾多不可控因素影響受試者的依從性和脫落率。

IBM 文章指出，AI 可以有效地檢測反映被測藥物有效性的生物標志物，以及識別最適合的藥物受試人群。盡管 AI 尚未對臨床試驗產(chǎn)生重大影響，但基于 AI 的模型已經(jīng)在進行試驗設(shè)計與患者招募的嘗試，而基于 AI 的監(jiān)測系統(tǒng)旨在提高臨床試驗的研究依從性，以提高患者用藥與醫(yī)囑的一致性，并降低受試者在臨床試驗中的脫落率。

IBM 文章認為，AI可以通過計算機視覺算法識別手寫病歷、數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像來確定相關(guān)患者群體，也可以分析失敗的臨床試驗數(shù)據(jù)以改善試驗設(shè)計，使用機器學(xué)習（ML）、深度學(xué)習（DL）和自然語言處理（NLP）等來關(guān)聯(lián)大型和多樣化數(shù)據(jù)集，如電子健康記錄、醫(yī)學(xué)文獻和試驗數(shù)據(jù)庫，以幫助制藥改進試驗設(shè)計、患者-試驗匹配和招募以及在試驗期間監(jiān)測患者。

IBM 的挑戰(zhàn)

Watson 從未真正參與過醫(yī)療診斷過程，只是幫助確定患者的治療方案。Watson 參與臨床決策的基礎(chǔ)是其自然語言加上提出假設(shè)和基于證據(jù)的學(xué)習能力。一旦醫(yī)生向系統(tǒng)提出問題，Watson 首先解析輸入信息來找出最重要的信息，然后挖掘患者數(shù)據(jù)，找出與患者診療和遺傳史相關(guān)的事實，隨后檢查可用的數(shù)據(jù)源以提出和檢驗假設(shè)，最后給出個性化、有依據(jù)的建議。Watson 用于分析的數(shù)據(jù)來源可包括治療指南、電子病歷、醫(yī)療服務(wù)提供者的說明、研究材料、臨床研究、期刊文章和患者信息。

IBM 將他們與梅奧診所（Mayo Clinic）的合作作為 AI 應(yīng)用于臨床試驗的成功案例。據(jù)悉，應(yīng)用 Watson 的臨床試驗匹配系統(tǒng)后，梅奧診所乳腺癌臨床試驗的參與人數(shù)在 11 個月內(nèi)增加了 80％ ，篩選臨床試驗匹配患者的時間明顯減少。

而此前，只有 5％ 的癌癥患者參與了美國的臨床試驗。臨床試驗參與率過低導(dǎo)致許多臨床試驗進展緩慢，患者也難以獲得更好的治療方法。

IBM 文章也承認，目前的 AI 介入臨床試驗挑戰(zhàn)不小。一方面缺乏數(shù)據(jù)收集的監(jiān)管框架，導(dǎo)致電子病歷格式差異很大，彼此不兼容或根本不兼容，并且各個醫(yī)療機構(gòu)之間的病歷共享機制也遠未成熟。另一方面，嚴格的監(jiān)管限制了第三方獲取患者數(shù)據(jù)，甚至患者自己都難以訪問自己的數(shù)據(jù)。

此外，DeepTech 接觸的幾位業(yè)內(nèi)人士認為，AI 并非解決臨床試驗中受試者依從性差和脫落率高的唯一途徑和最好手段。

數(shù)據(jù)的精確度是 AI 應(yīng)用的挑戰(zhàn)。曾在多家跨國藥企負責腫瘤藥物開發(fā)的陳達維博士認為，IBM 的 Watson 還在很初步的階段。AI 的關(guān)鍵是學(xué)習，但學(xué)習是基于人們的已知知識，如果已知的不準確、不全面，則機器學(xué)習的結(jié)果不可能準確。而藥物研發(fā)的本質(zhì)就是不需要、也做不到全面和準確，因為只要能把藥物批準上市就是一切。假如 Watson 要根據(jù)某篇論文推薦用藥的最佳人群，而這篇論文并沒有什么明確的結(jié)論，沒有客觀可靠的數(shù)據(jù)支持，機器便無法判斷以及給出靠譜的建議。

藥廠的試驗數(shù)據(jù)都是不公開的，藥廠之間無法共享數(shù)據(jù)，也就沒有大數(shù)據(jù)和機器學(xué)習的基礎(chǔ)。

陳達維認為，在提高臨床試驗的依從性與降低受試者脫落率問題上，AI 與人工操作“可能是互有優(yōu)劣”。對于上萬人的臨床試驗，AI 應(yīng)該效果更好，而對于不同國家、不同醫(yī)院、不同醫(yī)生的情況，大數(shù)據(jù)的概念可能就無法順利應(yīng)用。

王晨光也持類似看法。AI 最大的優(yōu)勢是在實踐中訓(xùn)練學(xué)習，試驗規(guī)模越大對訓(xùn)練學(xué)習越有利，但新藥的臨床試驗大都只有數(shù)百例，這就局限了機器的學(xué)習能力。

尷尬現(xiàn)實

IBM 的“AI 醫(yī)生”之路正面臨著尷尬局面。盡管有著 1997 年深藍（Deep Blue）贏得國際象棋勝利的戰(zhàn)績以及 2011 年在智力問答電視節(jié)目中打敗人類智力競賽冠軍的輝煌，但近期卻在醫(yī)療領(lǐng)域遇挫。早在 2018 年上半年，IBM Watson Health 業(yè)務(wù)裁員高達 50% 到 70%。同樣在今年 7 月，媒體曝出 IBM Watson Health 負責腫瘤、生命科學(xué)和個人健康的副總裁兼總經(jīng)理 Lisa Rometty 將離職。

一個事實是，截至目前，美國 FDA 只批準了少數(shù) AI 工具用于現(xiàn)實中的醫(yī)療系統(tǒng)，都是基于視覺圖像的 AI 工具，如 X 射線和視網(wǎng)膜掃描。換句話說，AI 更適合解決明確的問題如病理圖像，而不是模糊不清的問題，如電子病歷分析。

在 211 例癌癥評估中，Watson 與腫瘤專家的總體一致率為 83％；在印度，Manipal 綜合癌癥中心的 638 例乳腺癌病例評估中，Watson與腫瘤專家的治療建議一致率為 73%，主要是由于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的表現(xiàn)不佳。在韓國嘉泉大學(xué)（Gachon University）Gil 醫(yī)療中心，Watson 表現(xiàn)更差，對 656 名結(jié)腸癌患者的建議與專家的一致率只有 49%。

實際上，IBM Watson 遭遇挑戰(zhàn)的本質(zhì)在于，機器學(xué)習方式和醫(yī)生工作方式之間的不匹配。IBM 的 AI 醫(yī)生之路比起想象的要艱難得多。在 2018 年發(fā)表于《腫瘤學(xué)家》雜志（The Oncologist）的一篇論文中，Watson 在處理診斷結(jié)果時，其準確率可高達 90% ~ 96% 不等，但對于像治療時間表這樣信息時，其準確率僅有 63% ~ 65%。

業(yè)內(nèi)人士并不看好人工智能閱讀醫(yī)療記錄文本的能力。據(jù) IEEE Spectrum 報道引述蒙特利爾大學(xué)計算機科學(xué)教授 Yoshua Bengio 看法稱，人工智能系統(tǒng)無法理解醫(yī)療信息中的模糊性，也無法關(guān)注到人類醫(yī)生會注意到的微妙線索，人工智能還比不上人類醫(yī)生的理解和洞察力。

一個典型案例是，在 2018 年，美國 FDA 批準了廣譜抗癌藥拉羅替尼（larotrectinib），這種藥物對所有表現(xiàn)出特定基因突變的腫瘤都有效，并且在 55 名患者身上取得了顯著的效果，其中 4 名是肺癌患者。紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心肺癌專家 Mark Kris 說，基于有 4 名肺癌患者有療效，那么這時候我們應(yīng)當拋棄之前的診療指南，對所有肺癌患者進行該基因的檢測，然而 Watson 不會僅根據(jù) 4 名患者的情況就改變其結(jié)論。

馬里蘭大學(xué)放射診斷學(xué)教授 Eliot Siegel 曾與 Watson 有過合作，他對 IBM 的 AI 醫(yī)學(xué)并不看好，“我不認為他們站在人工智能的最前沿，最激動人心的進展應(yīng)該發(fā)生在谷歌、蘋果和亞馬遜那里?！笔聦嵣?，谷歌和蘋果正在健康醫(yī)療 AI 領(lǐng)域發(fā)力，希望挖掘個人健康大數(shù)據(jù)。

IEEE Spectrum 報道還引述了 2014 年從 IBM 離職的 Kohn 的批評。他說，僅僅擁有強大的技術(shù)是不夠的，最重要的是讓患者得到好處才行，然而他并未看到 IBM 的人工智能改善了患者的療效，以及節(jié)約了醫(yī)療費用。

不過，Mark Kris 并不氣餒，他仍然看好 AI 醫(yī)療的潛力，畢竟 IBM Watson 也有成功的案例，只是道路曲折而漫長。

IBM 文章也承認，由于 AI 方法在過去的 5 到 8 年內(nèi)才開始應(yīng)用于臨床試驗，而藥物開發(fā)周期長達 10 到 15 年，因此全面評估 AI 在臨床試驗的影響還需要幾年。