微流體是一個多學(xué)科領(lǐng)域，需要化學(xué)家、物理學(xué)家、生物技術(shù)專家、醫(yī)生和不同工程學(xué)科之間的合作。

硅和玻璃器件的制造

玻璃和硅微流控芯片是通過采用一些眾所周知的微機電系統(tǒng) （MEMS） 和半導(dǎo)體技術(shù)制造的。諸如光刻或電子束光刻、薄膜沉積、濕法和干法蝕刻、晶圓鍵合和激光加工等工藝通常用于在 Sensera， Inc 等微晶圓代工廠中制造微流控設(shè)備。

起始材料是硅或玻璃晶片，通常厚度為 675 μm，直徑為 150 mm。晶圓也有 100、200、300 甚至 450 毫米直徑和不同厚度可供選擇。

在基材上開始任何工藝之前，必須去除典型污染物（示意圖中的步驟 1）：劃線或切割產(chǎn)生的灰塵（通過我們的激光劃線將其最小化）、環(huán)境顆粒（通過我們良好的潔凈室實踐和對顆粒的嚴格 SPC 控制將其最小化） ‘計數(shù)），任何來自先前光刻的光刻膠殘留物（通過執(zhí)行氧等離子體灰化最小化），細菌（通過良好的去離子水系統(tǒng)最小化）或任何溶劑，水或有機殘留物。

然后，為了在清潔過的基板上定義所需的設(shè)計或圖案，我們使用光刻工藝，這基本上是將幾何形狀從光掩模轉(zhuǎn)移到選定的基板上。這個過程本身可以追溯到 1796 年，當(dāng)時它是一種使用墨水、金屬板和紙張的印刷方法。如今，光刻技術(shù)使用光輻射將掩?；蛟O(shè)計成像到使用光刻膠層的玻璃或硅晶片上。

在施加粘合促進劑層之后，晶片被旋涂有光刻膠薄層（2），即光敏聚合物。層的厚度取決于所選光刻膠的粘度和旋轉(zhuǎn)速度（通常在 1000 到 4000 RPM 之間，持續(xù) 30-70 秒）。在此過程中可以獲得 1 到 60 μm 的厚度，并將根據(jù)需要解決的最小特征尺寸進行選擇。預(yù)烘烤光刻膠層 （3） 以蒸發(fā)涂層溶劑并在旋涂后使光刻膠致密。在熱板上烘烤抗蝕劑通常更快、更可控，并且不會像對流烤箱烘烤那樣捕獲溶劑。對于正性和負性抗蝕劑，在預(yù)烘烤期間，抗蝕劑的厚度通常會減少 25%。減少預(yù)烘烤會提高顯影速度。

在掩模對準器中，通過包含所需圖案的光掩模將涂覆的基底暴露于紫外光 （4）。對于簡單的接觸、接近和投影系統(tǒng)，光掩模的尺寸和比例與印刷的晶圓圖案相同——即復(fù)制比例為 1:1。步進器是一種投影系統(tǒng)，可以改變復(fù)制比例，從而允許在掩模上使用更大尺寸的圖案。這個過程對掩蔽缺陷更加穩(wěn)健，并且對齊更加精確。在 Sensera，我們有兩種選擇，掩模對準器和步進器。根據(jù)選擇的光刻膠，即負性或正性，曝光的光刻膠交聯(lián)或溶解在顯影液中。曝光后烘烤 （5） 有助于改善圖案的定義。

在未曝光或曝光區(qū)域的顯影 （6） 之后，在晶片上的抗蝕劑中定義的所得圖案用作蝕刻掩模。后烘烤或硬烘烤 （7） 可去除涂層溶劑或顯影劑的任何殘留痕跡。這消除了后續(xù)真空處理中的溶劑爆裂效應(yīng)，但會在光刻膠中引入一些應(yīng)力，有時甚至?xí)湛s。此外，更長或更熱的后烘烤使抗蝕劑的去除更加困難。此步驟必須控制，并且僅在需要時添加。

執(zhí)行濕法或干法蝕刻 （8） 以通過蝕刻（或去除）未受掩模保護的材料將圖案從掩模轉(zhuǎn)移到硅或玻璃基板。這是一個不可逆的過程，它將在基板上創(chuàng)建設(shè)計圖案的 2D 復(fù)制品。特征的深度由蝕刻時間根據(jù)需要控制并始終測量。當(dāng)需要深度特征時，應(yīng)使用更具選擇性的掩模，例如金屬或二氧化硅。

蝕刻后，去除掩膜 （9）。簡單的溶劑通常足以去除未烘烤的光刻膠，而用 O2（灰化）進行等離子蝕刻更能去除任何殘留的聚合物碎片?？梢酝ㄟ^將蝕刻的襯底粘合到另一個襯底來關(guān)閉通道。根據(jù)要粘合的材料（即玻璃、硅或聚合物）、溫度要求等因素，可以使用不同的粘合工藝。

對于不同的特定設(shè)計，過程可能會有很大差異?？梢栽谝r底中進行多個光刻和蝕刻步驟或鍵合工藝以獲得多個深度和層。還可以調(diào)整工藝參數(shù)以改變某些器件特性，例如某些波段的表面粗糙度、疏水性或光學(xué)透明度。例如，當(dāng)設(shè)備需要更大的表面積時，更高的表面粗糙度可能是有益的。然而，相同的參數(shù)可能對細胞可能被粗糙度損壞的特定應(yīng)用有害。

在 Sensera 的最新發(fā)展中，已經(jīng)為蛇形微通道生產(chǎn)了高達 800 μm 的蝕刻深度?？梢砸愿哌_ 1:30 的縱橫比生產(chǎn)關(guān)鍵尺寸低至 1 um 的特征。例如，Sensera 目前為片上器官設(shè)備制造微柱模具，這些設(shè)備具有非常具有挑戰(zhàn)性的尺寸和缺陷容差，即直徑為 7 ± 0.7 μm，高度為 50 ± 7 μm，并且在任何地方都沒有大于 30 μm 的缺陷。蝕刻區(qū)域，在蝕刻區(qū)域的 1 mm2 截面內(nèi)小于 30 um 的缺陷分別不超過 5 個?？紤]到模具的大尺寸（即 45 mm2），這些公差非常嚴格。實施非常嚴格的質(zhì)量體系并精確控制照片 CD 和蝕刻均勻性使我們能夠持續(xù)交付這些產(chǎn)品（De Jesus，2018 年）。

此外，Sensera 在硅與玻璃的陽極鍵合、硅與聚合物的鍵合以及相同材料的熔合鍵合等方面展示了很高的專業(yè)知識，從而實現(xiàn)了新的細胞生物學(xué)創(chuàng)新。

微流體應(yīng)用

器官芯片設(shè)備

芯片上的器官是微流控細胞培養(yǎng)裝置，它提供了一個體外實驗平臺，通過模擬器官的功能來模擬器官，而無需對人類或動物進行實驗。它們用于快速跟蹤藥物開發(fā)，旨在減少動物試驗，并用于新藥的個性化安全測試。

它們可以準確監(jiān)測藥物效率。這些設(shè)備還可應(yīng)用于疾病建模和精準個人醫(yī)療。心臟、肺、腎臟、肝臟、大腦和皮膚是已經(jīng)使用微流控設(shè)備復(fù)制的器官，可以單獨復(fù)制（單個器官芯片）或與一個或多個其他器官組合（多器官芯片）芯片）（Ronaldson-Bouchard 和 Vunjak-Novakovic，2018 年）。

護理點和芯片實驗室設(shè)備

這些設(shè)備使用與充滿試劑的腔室或孔耦合的微通道來檢測和測量特定的生物標志物以用于診斷目的。它們還可用于對核酸樣品、DNA 和 RNA 以及蛋白質(zhì)進行快速和靈敏的研究。在這些設(shè)備中產(chǎn)生的電場導(dǎo)致蛋白質(zhì)、DNA 和 RNA 沿著分離通道遷移，隨后由檢測器進行測量。

細胞培養(yǎng)裝置

這些用于細胞生物學(xué)研究。它們促進了對受控環(huán)境中細胞（例如癌細胞和干細胞）的生理和病理變化的理解。它們有可能提高體外模型在癌癥研究中的生理相關(guān)性（TMR，2018）。

液滴微流體裝置

這些是通道幾何形狀和/或靜電力與液體相互作用以產(chǎn)生或操縱液滴的裝置。然后液滴可以具有允許局部反應(yīng)的特定特性，同時防止化合物擴散到液滴外。

審核編輯：郭婷