技術(shù)創(chuàng)新是第一生產(chǎn)力。

自 2001 年起，《麻省理工科技評論》每年都會進(jìn)行“十大突破性技術(shù)”的評選。

20 年間，許多在當(dāng)年初露頭角的新興技術(shù)如今已被大眾熟知，它們從多個方面深刻改變了人們的生活與認(rèn)知、重塑了眾多產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域與賽道。

11 月 4 日，科技之巔·《麻省理工科技評論》“十大突破性技術(shù)”二十周年主題峰會在杭州未來科技城拉開帷幕，來自生命科學(xué)、能源氣候、人工智能、信息技術(shù)、智慧生活等多個領(lǐng)域的學(xué)術(shù)專家、行業(yè)領(lǐng)袖和高校、機(jī)構(gòu)、企業(yè)代表齊聚一堂，以探索精神為鏡、以求索態(tài)度為引，共話未來新型科技產(chǎn)業(yè)發(fā)展動向。

此次峰會上，20 余位資深專家圍繞“生命科學(xué)的無限可能”、“‘碳’索新生態(tài)”、“數(shù)智新動能”三個板塊進(jìn)行了主題演講，分享了他們在各自領(lǐng)域的真知灼見。其中，墨卓生物資深科學(xué)家徐云飛在會上以“單細(xì)胞多組學(xué)解碼生命無限奧秘”為題，介紹了基因測序技術(shù)的前世今生，以及基于液滴微流控的單細(xì)胞測序技術(shù)的發(fā)展歷程、研究現(xiàn)狀、應(yīng)用前景等。

從中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)本科畢業(yè)之后，徐云飛進(jìn)入哈佛大學(xué)攻讀博士學(xué)位，博士期間主要從事表面化學(xué)和能源轉(zhuǎn)化方面的相關(guān)研究。截至目前，他已在 Nature Communications、Chemical Society Reviews、Angewandte Chemie International Edition、JACS 等期刊發(fā)表論文 12 篇，被引數(shù)超過 4100 次。

基因差異是生物多樣性基礎(chǔ)，也是破解“生命天書”關(guān)鍵

生物多樣性使得世界繽紛多彩，而基因是生物多樣性的物質(zhì)基礎(chǔ)?！盎蛘{(diào)控生物的多樣性、特異性以及功能與命運(yùn)?！毙煸骑w指出。

作為一種線性大分子，基因是由四種化學(xué)物質(zhì)單元——堿基對拼接而成?！邦愃朴谒姆N形狀不同的樂高積木，四種堿基對首尾相連進(jìn)而拼裝出各種生命形態(tài)，無論是物種層面的花鳥魚蟲、飛禽走獸，還是個體層面的高矮胖瘦、男女老少，蕓蕓眾生的遺傳基礎(chǔ)都是基因，基因讓你我它‘和而不同’?！彼榻B道。

除了物種與個體層面，在細(xì)胞層面基因也存在差異?！氨热纾瑯邮窃醋砸粋€受精卵，有的細(xì)胞發(fā)育成干細(xì)胞，有的細(xì)胞發(fā)育成神經(jīng)元，而有的細(xì)胞可能會變成癌細(xì)胞。正是基因?qū)用娴牟町?，使得這些細(xì)胞本是同根生，命運(yùn)大不同?！彼f。

圖｜基因在物種、個體和細(xì)胞層面調(diào)控生物多樣性

破解基因這本“生命天書”——對基因進(jìn)行測序一直是全球科學(xué)家們不懈探索的前沿領(lǐng)域之一，在基因測序漫長的發(fā)展歷程中曾出現(xiàn)過三次里程碑事件。

第一次是在 1977 年，人類首次掌握測定 ATCG 四種堿基對順序的方法，開發(fā)出了第一臺測序儀并用其測定了世界上第一個基因組序列。

第二次是在 1990-2003 年間，隨著“人類基因組計劃”的啟動，人類開始在多個細(xì)胞的層面進(jìn)行個體或組織層面的全基因組測序。

傳統(tǒng)的基因測序方法，是將多個細(xì)胞內(nèi)的基因混在一起進(jìn)行測序，由于細(xì)胞眾多，傳統(tǒng)方法得到的僅僅是一個平均結(jié)果?！叭梭w內(nèi)的兩個細(xì)胞之間的基因組差異平均 1 萬個堿基對里大約只有 1 個不同，即對于同一個個體基因差異只有萬分之一。人體總共有將近 30 億個堿基對，萬分之一的差異也就意味著其中大約有 30 萬個堿基對不同?！毙煸骑w說道，“更為關(guān)鍵的是，這 30 萬個存在差異的堿基對決定了兩個細(xì)胞之間的功能和命運(yùn)差別，因此傳統(tǒng)基因測序方法難以精確識別同一個體細(xì)胞之間 30 萬個差異堿基對?！彼赋?。

第三次是在 2009 年，為了解決傳統(tǒng)基因測序不具備單細(xì)胞分辨率的問題，單細(xì)胞測序技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，其核心是能夠?qū)蝹€細(xì)胞進(jìn)行捕獲、標(biāo)記以及測序。

“將測序分辨率從多細(xì)胞平均結(jié)果提升到單細(xì)胞層面是一項巨大進(jìn)步，對單個細(xì)胞里面的核酸分子進(jìn)行測序，便可以從生命基本單元的角度去精細(xì)地解讀‘生命天書’的全貌，進(jìn)而能夠?qū)ι茖W(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療帶來無限可能?！毙煸骑w說道。

基因?qū)用娼庾x生命基本單元，賦能生命科學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)療

單細(xì)胞測序技術(shù)能夠讓人類從生命基本單元的層面去解讀“生命天書”，為生命科學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療帶來了更廣闊的想象空間。

在生命科學(xué)領(lǐng)域，借助單細(xì)胞測序技術(shù)可以從基因?qū)用娼庾x生命基本單元，探索基因如何調(diào)控細(xì)胞的分裂和分化、命運(yùn)軌跡以及生老病死?！斑@就類似于化學(xué)家可以從單個原子、分子的層面去研究化學(xué)反應(yīng)一樣，其意義不言而喻?！彼f道。

在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域，通過單細(xì)胞測序技術(shù)可以賦能開發(fā)精準(zhǔn)靶向病變細(xì)胞的特效藥物?！氨热?，腫瘤組織中可能只有 10% 的細(xì)胞是癌細(xì)胞，其余 90% 的細(xì)胞都是正常細(xì)胞，用單細(xì)胞測序就可以把 10% 的癌細(xì)胞篩選出來，進(jìn)而設(shè)計靶向癌細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞的精準(zhǔn)特效藥物?！彼f道。

圖｜單細(xì)胞測序技術(shù)的發(fā)展歷程（來源：Nature Protocols）

從 2009 年單細(xì)胞測序技術(shù)初出茅廬，到 2017 年左右較為成熟的商品化產(chǎn)品問世，單細(xì)胞測序的通量從最初的手動操作一個細(xì)胞，跨越到如今可以自動處理上萬個細(xì)胞?！叭欢?，單細(xì)胞測序技術(shù)從實驗室走向產(chǎn)業(yè)化并不是件容易的事情，這是一項跨學(xué)科技術(shù)積累的過程，涉及微納加工、分子生物學(xué)、化學(xué)與材料科學(xué)、機(jī)械工程學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域的交叉?！毙煸骑w指出。

單細(xì)胞測序技術(shù)的核心，是針對單個細(xì)胞進(jìn)行捕獲、標(biāo)記以及測序，而對單個細(xì)胞進(jìn)行捕獲和標(biāo)記的核心方法之一是微流控技術(shù)。

所謂微流控，是指對于微尺度流體的精確操控，借助內(nèi)部刻有微米級精度流道的聚合物芯片，能夠快速、穩(wěn)定、可控地生成數(shù)以萬計的微小液滴，并將一個細(xì)胞和一個標(biāo)簽微球封裝在液滴內(nèi)部?！拔⑿∫旱蜗喈?dāng)于是為細(xì)胞提供了一個獨(dú)立的反應(yīng)容器。在液滴內(nèi)部，分子標(biāo)簽與細(xì)胞內(nèi)核酸分子互補(bǔ)結(jié)合，從而起到為細(xì)胞核酸分子增加標(biāo)簽的作用?！毙煸骑w解釋道。

有了分子標(biāo)簽，在測序數(shù)據(jù)分析時便可通過這些特異性分子標(biāo)簽追溯每一段核酸分子來源于哪一個細(xì)胞，進(jìn)而可以得到具有單細(xì)胞分辨率的基因測序數(shù)據(jù)結(jié)果。

“液滴微流控方法單細(xì)胞測序的核心，是利用微小液滴捕獲和標(biāo)記單個細(xì)胞，通過分子標(biāo)簽來溯源每一段基因來源于哪一個細(xì)胞，如此一來就能夠得到來自某一個細(xì)胞所有的基因信息?！毙煸骑w總結(jié)說。

師從微流控技術(shù)泰斗，創(chuàng)辦公司回國進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化落地

2015 年，哈佛大學(xué) David Weitz 教授在 Cell 上先后發(fā)表了兩篇研究論文揭示了基于液滴微流控的單細(xì)胞測序技術(shù)。他是液滴微流控領(lǐng)域奠基人之一，同時也是將液滴微流控技術(shù)應(yīng)用于高通量單細(xì)胞測序的技術(shù)發(fā)明人。

“墨卓生物的兩位創(chuàng)始人裴顥和鄭文山都是 David Weitz 教授的博士生。在導(dǎo)師大力支持下，他們對液滴微流控技術(shù)進(jìn)行了進(jìn)一步創(chuàng)新，并計劃在中國進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化落地探索?！毙煸骑w介紹說，“2018 年，他們聯(lián)合校友劉寒博士在哈佛大學(xué)校園里創(chuàng)辦了墨卓生物，隨后完成了技術(shù)路線驗證。2020 年，他們?nèi)嘶貒⒛可锫涞卣憬??！?/p>

兩年的時間，墨卓生物完成了從海外創(chuàng)立到扎根中國。立足國內(nèi)后，又經(jīng)過兩年打磨，墨卓生物于今年 4 月發(fā)布了旗下首款產(chǎn)品——MobiNova 高通量單細(xì)胞多組學(xué)測序解決方案，提供包括建庫系統(tǒng)（儀器）、芯片、試劑、軟件在內(nèi)的端到端解決方案，能夠覆蓋全流程實驗需求。

圖｜墨卓生物 MobiNova 高通量單細(xì)胞多組學(xué)測序解決方案（來源：公司宣傳資料）

“這套系統(tǒng)提供了包含儀器、芯片、試劑、軟件等在內(nèi)的一站式單細(xì)胞測序解決方案，具有價格、速度和技術(shù)三方面的優(yōu)勢。”徐云飛介紹道，“在價格和速度方面，墨卓生物通過技術(shù)創(chuàng)新、國產(chǎn)替代以及供應(yīng)鏈結(jié)構(gòu)優(yōu)化，實現(xiàn)在不犧牲性能的前提下用戶端成本的顯著降低。同時，該產(chǎn)品能夠在6分鐘內(nèi)完成細(xì)胞內(nèi)核酸分子的捕獲和標(biāo)記，有效降低不穩(wěn)定的核酸分子隨時間推移而降解的風(fēng)險?！彼a(bǔ)充道。

“技術(shù)方面，墨卓生物在多項核心技術(shù)上進(jìn)行了獨(dú)家創(chuàng)新，自主研發(fā)了細(xì)胞和試劑“分區(qū)”設(shè)計、細(xì)胞和微球包裹高速流道，以及 ?Lightcut 光激發(fā)分離三大創(chuàng)新技術(shù)?！彼榻B說。比如，該微流控芯片可以將細(xì)胞和試劑分開導(dǎo)入芯片，在增多一個流道變量的基礎(chǔ)上實現(xiàn)高效微流控，從而降低試劑對細(xì)胞的應(yīng)激干擾，同時實現(xiàn)可高達(dá)70% 的細(xì)胞捕獲率。此外，墨卓生物獨(dú)家開發(fā)光激發(fā)分離分子標(biāo)簽微球，可以通過紫外光照來高效釋放分子標(biāo)簽微球表面的分子標(biāo)簽，避免微球溶解產(chǎn)物對后續(xù)反應(yīng)體系造成影響。

更為關(guān)鍵的一點(diǎn)，墨卓生物擁有完整的自主知識產(chǎn)權(quán)，整個系統(tǒng)全都可以在公司內(nèi)部進(jìn)行研發(fā)和迭代，因此能夠通過不斷地打磨產(chǎn)品，從而實現(xiàn)更高的性能參數(shù)指標(biāo)，與國際主流產(chǎn)品質(zhì)量平齊乃至超越。

就現(xiàn)階段而言，限制單細(xì)胞測序技術(shù)廣泛應(yīng)用的瓶頸之一是價格過于昂貴，市場對于“降本”的需求非常強(qiáng)烈?！熬C合價格、速度和技術(shù)三方面的突破，相較于國際主流產(chǎn)品，我們開發(fā)的 MobiNova 高通量單細(xì)胞多組學(xué)測序解決方案是更具高性價比的產(chǎn)品?！彼f道。

對于未來的企業(yè)發(fā)展規(guī)劃，徐云飛指出，“旗下首款產(chǎn)品的推出僅僅是墨卓生物千里之行的第一步，未來我們將會基于“T”字型發(fā)展戰(zhàn)略布局多組學(xué)產(chǎn)品線，橫向拓展產(chǎn)品、縱向深耕技術(shù)?！?/p>

接下來，墨卓生物未來將陸續(xù)發(fā)布針對 RNA、DNA、蛋白質(zhì)、代謝物等多種生物大分子的多組學(xué)產(chǎn)品線，比如針對表觀遺傳的單細(xì)胞測序產(chǎn)品，以及能夠反映細(xì)胞位置信息的空間組產(chǎn)品?！皹颖痉矫妫瑥男迈r樣本拓展到 FFPE 回溯性樣本、從動植物細(xì)胞樣本拓展到微生物樣本。另外，還將持續(xù)性優(yōu)化從樣本處理，到上機(jī)試驗，再到數(shù)據(jù)分析的一站式解決方案?！彼榻B道。

同時，墨卓生物將在芯片、試劑、微球、軟件、方法學(xué)等底層技術(shù)方面進(jìn)行突破創(chuàng)新，在多個領(lǐng)域進(jìn)一步地去探索應(yīng)用突破，如臨床檢測、新藥研制、數(shù)據(jù)庫開發(fā)、AI 助力單細(xì)胞測序等領(lǐng)域，深入挖掘用戶需求，以此來反向開發(fā)和優(yōu)化產(chǎn)品以便解決更多尚未被滿足的臨床需求?！按送?，還將圍繞單細(xì)胞測序開發(fā)高質(zhì)量的‘中國方案’，在性能和國外產(chǎn)品齊平乃至超越的前提下實現(xiàn)整體解決方案價格的大幅降低?！彼a(bǔ)充說。

在全球?qū)用妫瑔渭?xì)胞測序仍然是一個相對比較新興的技術(shù)，而這也恰是中國可能在國際生物技術(shù)和應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行彎道超車的一個潛在賽道。放眼國內(nèi)，單細(xì)胞測序產(chǎn)業(yè)鏈非常龐大，而墨卓生物在產(chǎn)業(yè)鏈中所扮演的角色是產(chǎn)品開發(fā)和優(yōu)化。“未來，希望能在基因測序的‘單細(xì)胞’時代潮頭，借助高通量單細(xì)胞多組學(xué)測序技術(shù)，與產(chǎn)業(yè)上下游攜手合作，共同構(gòu)建中國單細(xì)胞測序產(chǎn)業(yè)新生態(tài)，用生命科學(xué)服務(wù)人類健康?！毙煸骑w總結(jié)說。

審核編輯 ：李倩