分子對接的基本原理就是把配體分子放在受體活性位點的位置，然后按照幾何互補和能量互補的原則來實時評價配體與受體相互作用的優(yōu)劣，最終找到這兩個分子之間最佳的結(jié)合模式。

分子對接分為剛性、半柔性和柔性對接。不同的對接軟件又可以分為：商業(yè)軟件和學(xué)術(shù)軟件，而分子對接的計算結(jié)果，則體現(xiàn)為打分函數(shù)的不同。目前用的比較多的分子對接軟件有：AutoDock、AutoDock Vina、LeDock、rDock，這些都是學(xué)術(shù)軟件；商業(yè)軟件有：Glide、GOLD、MOE Dock、Surflex-Dock、LigandFit、FlexX等等。

做分子對接，一般對接的分子量都很大，到底有多大？就是很大！

我來舉個例子，通常分子對接的采樣，都是百萬到千萬級別的分子

而事實上可用于藥物發(fā)現(xiàn)的有機分子有多少？

超過10的60次方！

我們?nèi)〉闹皇菧婧Ｒ凰诹T了。

這么大的對接量，對算力的需求肯定少不了呀！

那怎么辦呢？

具體，我以AutoDock-Vina分子對接為例。

AutoDock-Vina 是用于分子對接和虛擬篩選的開源程序，由Scripps研究所分子圖形實驗室的Oleg Trott博士設(shè)計和實現(xiàn)，是目前使用最為廣泛的分子對接軟件之一。此外，Vina可以利用系統(tǒng)上的多個CPU或CPU內(nèi)核來顯著縮短運行時間；北鯤云超算平臺提供了豐富的cpu,gpu資源，此次教程以STAT3靶點的晶體結(jié)構(gòu)與其原配體為例進(jìn)行分子對接的詳細(xì)步驟說明，就在北鯤云上演示。

準(zhǔn)備工作

蛋白晶體結(jié)構(gòu)由PDB數(shù)據(jù)庫下載，PDB編號為6NJS。首先需要通過其他軟件如Pymol、Glide、DS等去除蛋白中的水分子，刪除多余的鏈，并把原配體分子提離出來。單獨的蛋白文件和配體文件均保存為.pdb格式。

設(shè)置工作目錄：

為了計算的方便以及后續(xù)文件的方便查找，我們首先設(shè)置一個工作目錄，要注意文件路徑需全為英文，否則會導(dǎo)致程序出現(xiàn)錯誤。

我這里在C盤中設(shè)立文件夾AutoDock，以后的計算均可保存在該文件夾中。

為了將不同的計算結(jié)果分開，我們再創(chuàng)建一個文件夾6NJS在AutoDock文件夾下。

AutoDock vina的計算需要用到兩個程序，即vina.exe和vina_split.exe。其中vina.exe是用來做對接，vina_split.exe用來分割對接構(gòu)象結(jié)果。

在運算之前，從下載好的文件夾中復(fù)制這兩個程序至6NJS文件夾中。同時將保存的蛋白及原配體的.PDB文件也放置在該文件夾中，其中6njs.pdb為蛋白文件，KQV701.pdb為原配體文件。

受體和配體的預(yù)處理

打開預(yù)裝好AutoDockTools的windows工作站，在菜單欄點擊File>ReadMolecule打開6NJS文件夾中的6njs.pdb。

-受體準(zhǔn)備-

①除水：在準(zhǔn)備工作中蛋白中水分子已被刪除，這一步即可省略。

②加氫：Edit>Hydrogens>Add>OK

③計算電荷：Edit>Charges>ComputeGasteiger

④添加原子類型：Edit->Atoms->AssignAD4 type

⑤保存為.pdbqt文件：File->Save->WritePDBQT，此時可在6NJS文件夾下看到多了一個“6njs.pdbqt”文件

-配體準(zhǔn)備-

點擊鼠標(biāo)右鍵>delete 在Dashboard中把受體分子刪除。通過ADT菜單欄Ligand->Input->Open打開KQV701.pdb文件，彈出一個對話框，點擊確定

①調(diào)整電荷：彈出窗口提示配體分子的總電荷數(shù)不是整數(shù)。點擊Edit->Charges->Check Totals on Residues>Spread ChargeDeficit over all atoms in residue>Dismiss

②判定配體的root：ADT菜單欄Ligand>Torsion Tree>DetectRoot

③選擇配體可扭轉(zhuǎn)的鍵：Ligand>TorsionTree>Choose Torsions>Done，表示該分子32個鍵中有13個可旋轉(zhuǎn)的。

其中紅色表示不可旋轉(zhuǎn)的鍵，綠色表示可旋轉(zhuǎn)鍵，紫色表示不可扭轉(zhuǎn)，通常為肽鍵。如果要設(shè)置某個鍵不可扭轉(zhuǎn)，那么先按住shift鍵，然后鼠標(biāo)單擊即可（顏色變成紫色）。

④保存為.pdbqt文件：ADT菜單欄Ligand->Output->Saveas PDBQT，此時可在6NJS文件夾下看到多了一個“KQV701.pdbqt”文件

創(chuàng)建對接信息文件

在6NJS文件夾中創(chuàng)建一個配置文件：6njs.conf，這個文件里面寫上用于對接的詳細(xì)參數(shù)：

receptor = 6njs.pdbqt

ligand = KQV701.pdbqt

center_x = 13.24

center_y = 54.43

center_z = 0.27

size_x = 20.6

size_y = 31.1

size_z = 23.1

energy_range = 4

exhaustiveness = 12

num_modes = 10

receptor：表示受體分子的路徑

ligand：表示配體分子的路徑

center_x，center_y，center_z：表示活性位點盒子中心的坐標(biāo)，我們這里以配體擴張法定義對接盒子，即以原配體所在位置為中心向外擴張一定的范圍。如果沒有原配體可以通過文獻(xiàn)查找或工具預(yù)測的方法獲得。

size_x，size_y，size_z：指定對接盒子的大小。這里設(shè)置的大小至少要包裹活性位點的空腔，但不宜設(shè)置過大，負(fù)責(zé)對接結(jié)果不準(zhǔn)確，具體的設(shè)置可根據(jù)對接結(jié)果的好壞重新調(diào)整。

energy_range：與最優(yōu)結(jié)合模型相差的最大能量值，單位是kcal/mol。我們設(shè)置為4則表示vina最多計算到與最優(yōu)模型的能量差值為4就終止計算了。

exhaustiveness：用來控制對接的細(xì)致程度，默認(rèn)值是8，設(shè)置值與電腦的配置相關(guān)，影響計算時間。

num_modes：最多生成多少個模型。此時，6NJS文件夾中應(yīng)該包括配體分子，受體分子，參數(shù)文件，vina程序共7個文件。

執(zhí)行計算

打開北鯤云超算平臺，進(jìn)入控制臺

這里選擇SSH連接，通過SSH鏈接啟動一個管理節(jié)點，并連接進(jìn)入管理節(jié)點。

通過win+R進(jìn)入運行窗口，輸入“cmd”進(jìn)入命令行窗口，此時默認(rèn)文件夾一般為C盤，

再輸入

CDC：AutoDock6NJS

回車，進(jìn)入該文件夾。

輸入

vina--config6njs.conf

回車，即可執(zhí)行分子對接計算。

等待計算完成，一共得到10個模型結(jié)果，包括對接結(jié)合能分?jǐn)?shù)，RMSD值，我們可以看到有多個結(jié)果的RMSD都小于2埃，說明本次分子對接結(jié)果還是比較可靠的。

在北鯤云超算平臺完成分子對接計算的過程還是比較簡單的，只要按照上述步驟即可完成，中途如果遇到問題可以隨機聯(lián)系我們的技術(shù)支持，技術(shù)支持隨時在線解決大家的疑惑。

除了簡便的操作之外，在平臺上還有海量資源供大家選擇，不用擔(dān)心要排隊或者ddl趕不上啦！

審核編輯黃昊宇