阿司匹林是一線抗血小板聚集藥物，口服生物利用度約為40-50%。口服阿司匹林需要大量和頻繁地給藥。阿司匹林在胃腸道和肝臟中水解，變成水楊酸。水楊酸沒有抗血小板聚集的活性。因此，必須連續(xù)用藥才能達(dá)到長(zhǎng)期抗血小板聚集的目的。長(zhǎng)期口服阿司匹林會(huì)使胃腸道粘膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加。胃腸道不良反應(yīng)是患者終止使用阿司匹林治療的主要原因。

經(jīng)皮給藥是減少胃腸道不良反應(yīng)的一種有效方法。經(jīng)皮給藥避免了阿司匹林在胃腸道中的代謝，從而避免了阿司匹林與胃粘膜直接接觸。阿司匹林微針經(jīng)皮給藥提供了一種更安全的定期給藥方式。微針的尖端可以刺穿皮膚的角質(zhì)層，將藥物輸送到表皮和真皮層。與傳統(tǒng)貼片相比，微針削弱了角質(zhì)層的屏障保護(hù)作用，大大增加了藥物的生物利用度。

近期，為了降低阿司匹林引起的胃腸道粘膜損傷，中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所高云華教授課題組研發(fā)了一種針尖負(fù)載阿司匹林微晶的聚合物微針貼片。可生物降解的聚合物為微針提供了機(jī)械強(qiáng)度。微針的針尖刺破皮膚的角質(zhì)層，與皮下組織的接觸而被溶解。微針貼片中的阿司匹林通過(guò)穿刺產(chǎn)生的微孔進(jìn)行經(jīng)皮遞送。阿司匹林在微針中的水解率被控制在0.2%以下，并可以在室溫下儲(chǔ)存。與口服給藥相比，微針給藥的血漿藥物濃度更平穩(wěn)，抗血小板聚集的起效劑量更低。相關(guān)成果以“Aspirin microcrystals deposited on high?density microneedle tips for the preparation of soluble polymer microneedles”為題發(fā)表在Drug Delivery and Translational Research期刊上。

圖1微針的制備及使用過(guò)程

藥物微晶必須進(jìn)入皮內(nèi)才能溶解并實(shí)現(xiàn)經(jīng)皮給藥，在微針基板上的晶體難以進(jìn)入體內(nèi)。因此，藥物微晶必須集中于針尖才能實(shí)現(xiàn)高效的經(jīng)皮遞送。通常使用的微針為四棱錐型或者圓錐形。這種結(jié)構(gòu)不適用于針尖負(fù)載藥物微晶。使用3D打印技術(shù)將微針以六方最密堆積的方式排列在基板上，這大大增加了微針針尖的載藥量。針形采用三段式設(shè)計(jì)。微針針尖為15°，尖銳的針尖用于穿刺皮膚。微針底部為60°，寬大的底部能使阿司匹林微晶更多的集中于針尖。微針中段沿切線連接底部和針尖，這使藥物微晶更容易進(jìn)入針尖。每片微針的面積為1 cm2，便于患者自我給藥。



圖2 （A）針高250 μm的微針設(shè)計(jì)圖；（B）針高300 μm的微針設(shè)計(jì)圖；（C）（標(biāo)尺1 mm）和（D）（標(biāo)尺200 μm）為針高250 μm的微針體視顯微鏡照片；（E）針高250 μm的微針熒光顯微鏡照片（標(biāo)尺100 μm）；（F）（標(biāo)尺1 mm）和（G）（標(biāo)尺200 μm）為針高300 μm的微針體視顯微鏡照片；（H）針高300 μm的微針熒光顯微鏡照片（標(biāo)尺100 μm）

采用高壓噴射研磨制備阿司匹林微晶。氣流粉碎機(jī)在工作過(guò)程中保持在室溫，這有效避免了阿司匹林因溫度升高而水解。較小粒徑的阿司匹林微晶能夠順利進(jìn)入微針的針尖，也更容易懸浮在溶液中。較大粒徑的晶體顆粒容易在溶液中發(fā)生沉降使微針的載藥量不均勻。在1.2 MPa氣流中制備得到粒徑0.5 μm ~5 μm的阿司匹林微晶。粉碎前后阿司匹林的水解率沒有顯著性差異。正常的阿司匹林晶體為不規(guī)則長(zhǎng)方體。在負(fù)壓作用下，懸浮在溶液中的阿司匹林微晶集中于微針的針尖。負(fù)載阿司匹林微晶的微針具有良好的針形和均一性。在偏光顯微鏡下，阿司匹林晶體具有彩色的折射光（圖3F）。微針基質(zhì)材料為高分子材料，不具有晶體的折射光。針尖負(fù)載藥物顯著提高了微針的經(jīng)皮給藥效率。負(fù)載阿司匹林的微針提供了一種新的降低阿司匹林的胃腸道不良反應(yīng)的方法，也為需要長(zhǎng)期服用阿司匹林的患者提供了一種新的選擇。

圖3 （A）阿司匹林微晶的粒徑分布曲線；（B）破碎前后阿司匹林微晶的水解率；（C）阿司匹林晶體的熒光顯微鏡照片（標(biāo)尺=500 μm）；（D）阿司匹林微晶的熒光顯微鏡照片（標(biāo)尺=5 μm）；（E）微針的熒光顯微鏡照片（標(biāo)尺=100 μm）；（F）阿司匹林微晶的偏光顯微鏡照片（標(biāo)尺=5μm）；（G）微針的偏光顯微鏡照片（標(biāo)尺=100 μm）

審核編輯：劉清