呼吸系統(tǒng)與外界環(huán)境直接相通，因此，空氣中的病原體或者細菌極易引起疾病，并且在大規(guī)模范圍內(nèi)傳播?，F(xiàn)有肺部研究多利用動物模型，但是，由于物種差異，人類肺部疾病難以在動物模型中模擬。因此，迫切需要具有人體生理結構和功能的肺器官芯片，產(chǎn)生可轉化為人體所用的數(shù)據(jù)。然而，構建體外肺泡器官芯片主要有以下幾個難點：（1）控制不同區(qū)域應變，模擬肺泡多種多樣的變形結構；（2）構建氣體-液體交換界面，以模擬氣體/養(yǎng)分交換過程；（3）構建三維仿生結構，以用于模擬肺泡基底膜多細胞結構；（4）提供合適的生物材料，以模擬細胞生長環(huán)境；（5）施加機械刺激，以模擬肺泡呼吸過程。因此，如何選擇合適的材料，通過新穎的結構設計及組裝是解決上述難點的關鍵。

近期，浙江大學機械工程學院的研究人員從剪紙藝術中得到靈感，在平面設計制造網(wǎng)格結構，并通過網(wǎng)格結構控制三維應變，從而構建了具有局部力學調控能力，可以模擬肺泡重要結構和功能的仿生肺泡器官芯片。相關論文以“A Biomimetic Controllable Strain Membrane for Cell Stretching at Air-Liquid Interface Inspired by Papercutting”為題發(fā)表在International Journal of Extreme Manufacturing期刊上。浙江大學機械工程學院賀永教授為論文通訊作者，李元戎博士為第一作者。

圖1 仿生肺泡器官芯片的構建

受剪紙拉花藝術啟發(fā)的仿生肺泡基底膜

仿生肺泡基底膜由聚己內(nèi)酯（PCL）網(wǎng)格和涂敷的水凝膠組成，受“剪紙拉花”藝術啟發(fā)，研究人員設計了一系列結構用于調控局部應變。PCL網(wǎng)格由不同半徑的同心圓和向外發(fā)散的曲線構成，在形變時圓環(huán)基本不發(fā)生改變，而不同弧度的曲線用于控制附近水凝膠的形變程度，通過改變曲線弧度實現(xiàn)模擬多種肺泡變形的能力。

圖2 利用網(wǎng)格結構調控局部應變

利用重力與表面張力的平衡構建氣液界面

該研究利用水凝膠多孔結構實現(xiàn)了“透而不漏”的特性，表現(xiàn)為細胞無法穿透水凝膠，但是氣體/營養(yǎng)物質可以穿透水凝膠，并實現(xiàn)液體的重力與表面張力在仿生基底膜上相平衡。仿生肺泡芯片由液體（血液）腔室、氣體（肺泡）腔室以及帶有血管細胞和肺部細胞的仿生基底膜構建完整的氣血屏障結構。

圖3 氣液屏障構建

此外，甲基丙烯酸化水凝膠（GelMA）具有很好的細胞粘附性和機械性能，能夠穿透4kDa-500 kDa的物質。在該研究中，研究人員通過材料工藝優(yōu)化得到了最貼近肺泡基底膜硬度、厚度和滲透率的參數(shù)。

圖4 仿生基底膜材料優(yōu)化

利用正負壓強交替實現(xiàn)仿生呼吸

通過在液體腔室和氣體腔室進行正壓和負壓交替，該研究成功驅動仿生基底膜的鼓起和下降，以用于模擬肺泡呼吸過程。

圖5 肺器官芯片機械刺激

構建完整氣血屏障的機械通氣模型并進行藥物評估

機械通氣是借助呼吸機建立氣道口與肺泡間的壓力差，給呼吸功能不全的病人以呼吸支持。但在很多情況下，肺的病變是不均一的，在機械通氣過程中，過度膨脹的肺組織與正常肺組織之間、反復開閉的肺組織與正常肺組織之間以及擴張程度不同的肺組織之間，都會產(chǎn)生較大的剪切力，造成肺損傷。

圖6 構建氣血屏障并用于藥物評估

在該研究中，研究人員利用肺泡器官芯片在36%面形變率條件下構建了機械肺損傷病理模型。隨后，研究人員模擬口服/注射方式通過血液（液體腔室）給洛匹那韋/利托那韋藥物治療疾病。結果表明洛匹那韋/利托那韋可降低過拉伸狀態(tài)下Lamin A的表達，有效預防機械通氣所致肺損傷。

總體而言，該研究提供了一種調節(jié)局部應變的復合材料的思路，可以指導體外肺泡模型的設計。相信這項工作有助于直觀觀察仿生肺泡的工作狀態(tài)，并促進藥物開發(fā)新方法的提出。

審核編輯：劉清