近年來，微電機在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面已取得顯著的進步。尤其是流線型電機，能以較低流體阻力提高操作效率。然而，目前的流線型電機主要由無機材料制成，由于其復(fù)雜制造程序以及缺乏與生物系統(tǒng)交互的軟界面，在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面存在困難。

近日，來自荷蘭奈梅亨大學(xué)（Radboud Universiteit Nijmegen）的Daniela A. Wilson教授團隊使用微流控技術(shù)設(shè)計了具有線性和翻滾運動模式的流線型海藻酸鹽水凝膠微電機。相關(guān)研究成果以“Microfluidic Design of Streamlined Alginate Hydrogel Micromotors with Run and Tumble Motion Patterns”為題發(fā)表在Advanced Science期刊上。

通過加入鉑包覆的Fe?O?納米粒子，這種水凝膠微電機具備催化推進和精確磁導(dǎo)向雙重能力。通過精確調(diào)整微電機內(nèi)催化劑的定位區(qū)域，流線型水凝膠微電機不僅能夠提高推進效率，還能實現(xiàn)線性和翻滾的獨特運動模式。該設(shè)計為開發(fā)能夠在各種應(yīng)用場景中執(zhí)行復(fù)雜任務(wù)的先進微電機提供新思路。論文將從以下幾個方面對研究情況進行詳細描述：（1）流線型藻酸鹽水凝膠微顆粒的制造和表征；（2）FeNPs和Pt@FeNPs的相關(guān)表征；（3）水凝膠微電機運動模式研究；（4）水滴形水凝膠微電機運動速度研究；（5）水滴形水凝膠微電機在“RU”路徑下的磁導(dǎo)向研究。

研究人員首先通過同軸連續(xù)相（外相）生成由海藻酸鹽核心（內(nèi)相）和礦物油外殼（中相）組成的雙乳液液滴。雙乳液液滴在CaCl?溶液中進行收集。由于藻酸鹽核心相密度較高，藻酸鹽溶液會逐漸破裂油殼，與收集溶液中的Ca2?接觸后開始物理交聯(lián)。由于油相和海藻酸鹽相之間的線張力，海藻酸鹽液滴不斷擠出，而由于兩相水溶液之間的界面張力相當，形成水滴形狀。與低粘度液體不同，海藻酸的高粘度降低外流的聚焦能力，導(dǎo)致液滴大小與外流流速之間的依賴性減弱。

另外，微流控器件的尺寸，即器件輸入和輸出毛細管的直徑，可以對顆粒大小進行精細控制。通過增大器件的尺寸可以制造出更大的水滴狀水凝膠顆粒。使用更大尺寸的器件，顆粒的長度平均可從70微米增加到400微米，寬度平均可從45微米增加到225微米。

此外，顆粒長度和寬度與器件的粒度之間存在線性關(guān)系。每個器件都能產(chǎn)生窄而單分散的顆粒分布尺寸，相對于各自平均值，長度的變異系數(shù)（CV%）為3%到7%，寬度的變異系數(shù)為2%到4%。掃描電子顯微鏡（SEM）圖像示，水凝膠顆粒具有光滑表面。低溫掃描電子顯微鏡（cryo-SEM）進一步顯示水凝膠內(nèi)部具有多孔結(jié)構(gòu)。因此，從水凝膠顆粒的表面到內(nèi)部，交聯(lián)度會呈梯度下降。

圖1 水滴形藻酸鹽水凝膠微顆粒的制造和表征

為設(shè)計具有不同催化劑聚積位點的水凝膠微電機，該研究合成了Pt@FeNPs作為模型催化劑，該催化劑同時具有磁導(dǎo)向和化學(xué)活性。首先合成直徑為150nm的FeNPs，然后在FeNPs表面合成Pt（Pt@FeNPs）。由于在FeNPs上的形成鉑，生成的Pt@FeNPs直徑明顯增加。利用電感耦合等離子體質(zhì)譜測定，Pt@FeNPs中的鉑和鐵的濃度分別為54wt.%和34wt.%。微流控技術(shù)可以在生成雙乳液液滴之前將相關(guān)物質(zhì)與內(nèi)相混合，從而方便封裝這些物質(zhì)。將Pt@FeNPs與藻酸鹽溶液混合后，采用相同交聯(lián)程序，可以得到均勻分布的顆粒（主體）。

大部分封裝的Pt@FeNPs位于液滴界面和水凝膠顆粒表面，與單純水凝膠顆粒的光滑表面相比，該表面較為粗糙。在水凝膠多孔網(wǎng)絡(luò)中偶爾會出現(xiàn)一些封裝的Pt@FeNPs。納米粒子向海藻酸鹽表面聚集的原因是雙乳液液滴的界面能下降。

當微電機暴露在H?O?中時，表面的粗糙度有助于固定住氧氣泡。為進一步控制Pt@FeNPs在水凝膠顆粒中定位，在交聯(lián)過程中研究人員將磁鐵置于收集瓶底部或頂部。在230 mT磁場下，Pt@FeNPs成鏈排列，并根據(jù)磁鐵位置遷移到藻酸鹽核心底部或頂部。交聯(lián)完成后，Pt@FeNPs固定在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中，形成頭部偏移（Head）或尾部偏移（Tail）的顆粒。

圖2 FeNPs和Pt@FeNPs的相關(guān)表征

接著研究人員探究了通過添加3.5% H?O?作為化學(xué)燃料來實現(xiàn)三種電機不同運動模式的可能性?！爸黧w”水凝膠微電機由于具有均勻分布的Pt@FeNPs，始終具有多個氣泡固定位置，從而形成翻滾型運動軌跡。“頭部”和 “尾部”水凝膠微電機表現(xiàn)出更多的線性運動軌跡，微電機主要朝各自尾部和頭部方向運動。這種運動行為是由于催化劑所在的頭部以及尾部區(qū)域產(chǎn)生了氣泡。尾部微電機在旋轉(zhuǎn)時偶爾也會出現(xiàn)循環(huán)運動。圖3D展示了主體、頭部和尾部微電機的不同運動模式。為比較不同水凝膠微電機的運動速度，在3.5% H?O?中對每種類型的20個最高效電機進行20秒鐘的追蹤。

本運動研究中沒有使用表面活性劑，表面活性劑通常是用來促進氣泡產(chǎn)生以達到推進目的。結(jié)果顯示，得出的平均均方位移（MSD）曲線具有拋物線特征，表明水凝膠微電機在做彈道運動。從軌跡中可以得到三種微電機的速度大小。頭部微電機的推進速度最高，主要是由于催化劑集中在頭部區(qū)域，有利于氣泡聚集在同一區(qū)域。尾部微電機的運動速度受到旋轉(zhuǎn)運動影響，而主體微電機的推進效率最低，因為催化劑分布分散，氣泡分散在多個位置。

圖3 水凝膠微電機運動模式研究

為研究運動速度與顆粒尺寸、粘度和燃料濃度之間的關(guān)系，研究人員選擇頭部水凝膠微電機作為模型進行研究。利用不同尺寸的微流控器件，可以生成小、中和大型微電機。隨著微電機尺寸的逐漸增大，其平均MSD和速度的相關(guān)性顯著增加。運動能力的增強可歸因于在保持相同催化劑濃度的情況下，較大尺寸顆粒內(nèi)催化劑的負載量大幅增加。為探索運動速度與粘度之間的關(guān)系，該研究將甘油溶解到水中來模擬體內(nèi)環(huán)境。在整個研究過程中，H?O?燃料的濃度始終保持在3.5%。

當甘油濃度從0%增加到24%時，微電機的平均速度從150微米/秒下降到50微米/秒。當甘油濃度增加到60%時，速度進一步下降到18微米/秒。此外，在甘油存在的情況下，氣泡尺寸增大，氣泡釋放頻率降低。氣泡穩(wěn)定性的提高可能源于甘油對液體蒸發(fā)的抑制作用。推進速度的降低可歸因于介質(zhì)粘度升高導(dǎo)致阻力增大以及氣泡釋放頻率降低。在2.0% H?O?濃度下，微電機的速度相對較慢，僅為27微米/秒；而在3.5% H?O?濃度下，微電機的速度明顯提高到150微米/秒。速度大幅提高表明存在一個H?O?的閾值濃度，能有效產(chǎn)生氧氣泡來推動微電機。進一步提高H?O?濃度可逐漸提高電機的速度，在7.0% H?O?濃度下可達到210微米/秒。

與其他同樣使用鉑作為催化劑的類似尺寸電機相比，本水凝膠微電機效率更高，在相對較低H?O?濃度下就能達到更高推進速度。催化劑的聚集以及海藻酸鹽水凝膠表面粗糙度和多孔網(wǎng)絡(luò)在促進氧氣泡高效產(chǎn)生和固定方面發(fā)揮重要作用。這些因素加上流線型形狀共同促成頭部微電機性能和效率的提高。

圖4 “頭部”水凝膠微電機運動速度研究

總之，該研究使用微流控技術(shù)，開發(fā)了一種流線型水凝膠微電機的制造策略。藻酸鹽微電機的尺寸可以通過調(diào)整微流控裝置小來精確調(diào)節(jié)。根據(jù)催化劑分布不同，得到三種類型的微電機（頭部、主體和尾部），它們具有不同的運動模式。目前的微流控設(shè)計提供了一個多功能平臺，集成下一代微電機的關(guān)鍵特性，包括低成本制造、精確控制下進行高通量生產(chǎn)、生物可降解性、高推進效率和精確磁導(dǎo)向。該微電機在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面具有巨大潛力。未來有必要研究微電機在藥物靶向遞送和細胞輸送等應(yīng)用中執(zhí)行復(fù)雜任務(wù)的能力。

審核編輯：劉清