“我們可以探索數(shù)光年外的宇宙，但對我們兩耳之間3磅重的大腦知之甚少?！边@一想法推動美國前任總統(tǒng)奧巴馬啟動了“推進(jìn)創(chuàng)新神經(jīng)技術(shù)腦研究計劃”，也就是所謂的 “腦計劃”。

中國同一領(lǐng)域內(nèi)的研究也在加快步伐。北京時間3月15日凌晨，頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表文章“A single-cell RNA-seq survey of the developmentallandscape of the human prefrontal cortex”。該論文通訊作者是來自中國科學(xué)院生物物理研究所的王曉群教授, 北京大學(xué)的湯富酬教授、喬杰教授和安貞醫(yī)院的張軍教授。王曉群也是2014年-2018年國家重大科學(xué)研究計劃“成體神經(jīng)干細(xì)胞的命運決定機制與功能研究”首席科學(xué)家。

王曉群在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）專訪時表示，“這項研究首次針對人類前額葉皮層（PFC）發(fā)育過程中前額葉形成中的細(xì)胞與分子機制進(jìn)行了系統(tǒng)研究，應(yīng)該說我們的工作已經(jīng)比美國‘腦計劃中的細(xì)胞圖譜部分’快了一步?！?/p>

人腦前額葉皮層人類大腦高級功能的關(guān)鍵組成部分，堪稱人腦的“中央處理器”。從靈長類祖先進(jìn)化到現(xiàn)代人類的過程中，大腦容量增加了一倍，增加部分則主要體現(xiàn)在前額葉皮層面積的增加上。人類的前額葉皮層占到了大腦皮層總面積的三分之一。

從功能上來說，前額葉皮層負(fù)責(zé)人腦的高級智力活動，是人類思想的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。主要參與記憶形成、短期儲存以及調(diào)取功能、語言功能、認(rèn)知能力、行為決策、情緒的調(diào)節(jié)等功能。

然而，長期以來擺在科學(xué)家面前的尷尬處境是，既想對大腦的奧秘一探究竟，同時卻連大腦由多少細(xì)胞構(gòu)成都不清楚?！半m然大家都說大腦有各種各樣的功能，但大腦里面究竟有多少個細(xì)胞我們都不清楚，基本的細(xì)胞組成都不了解，所以也就很難去理解腦的高級認(rèn)知功能是怎么來的?！蓖鯐匀罕硎?。

人腦“CPU”在8-26孕周如何發(fā)育

論文中提到，盡管神經(jīng)回路是在人類胚胎發(fā)育的晚期甚至在人類出生后才形成，但各種不同功能的細(xì)胞在胚胎發(fā)育過程中就形成并遷移至相應(yīng)的區(qū)域。

為獲得系統(tǒng)、動態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過程，研究團隊借助RNA測序分析了超過2300個單細(xì)胞，這些單細(xì)胞來源于8-26孕周、尚處于發(fā)育階段的人類前額皮質(zhì)。

最終，王曉群及其同事確認(rèn)了六大主要類型共計35個亞型的細(xì)胞，并追蹤這些細(xì)胞的發(fā)育軌跡。“我們發(fā)現(xiàn)，在動態(tài)發(fā)育的人類胚胎前額葉皮層中，主要由神經(jīng)干細(xì)胞、興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等六大類細(xì)胞組成，并進(jìn)一步把這六大類細(xì)胞精確地劃分為35個獨立的細(xì)胞亞型?！?/p>

明確細(xì)胞構(gòu)成僅僅是獲得基石?！拔覀兝^續(xù)利用擬時間等算法重構(gòu)了這些神經(jīng)細(xì)胞類型之間的發(fā)育譜系關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在前額葉皮層中的神經(jīng)干細(xì)胞是一個具有高度復(fù)雜的異質(zhì)性的功能細(xì)胞群體，在不同的胚胎發(fā)育階段分別分化成神經(jīng)元細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞”。王曉群表示。

隨后，通過更深入的功能分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)干細(xì)胞對稱分裂、神經(jīng)元發(fā)生、膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生這三個重要神經(jīng)發(fā)育事件密切相關(guān)的一系列關(guān)鍵基因表達(dá)特征，并進(jìn)行了深入、系統(tǒng)的實驗驗證。

此外，近年來在人類神經(jīng)干細(xì)胞的研究中，科學(xué)家將精力主要集中在放射性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。王曉群等人認(rèn)為，中間前體細(xì)胞（IPC）對于神經(jīng)發(fā)生、特別是靈長類動物的神經(jīng)發(fā)生同樣起著重要的作用。

通過系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析和多層次實驗驗證，研究人員提出，中間前體細(xì)胞的產(chǎn)生具有兩個關(guān)鍵爆發(fā)期。“一個是在胚胎發(fā)育10周左右，這些中間前體細(xì)胞主要由放射狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（RG）大量產(chǎn)生，而另一個峰值則發(fā)生在胚胎發(fā)育16周左右，這些中間前體細(xì)胞由外放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（oRG）大量產(chǎn)生?！蓖鯐匀航忉專罢峭ㄟ^中間前體細(xì)胞的這兩個爆發(fā)期的形成，數(shù)量龐大的神經(jīng)元才能在短暫的大腦皮層發(fā)育時期內(nèi)快速生成，并形成了結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能豐富的前額葉皮層?！?/p>

研究團隊通過對神經(jīng)元單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析和深度挖掘，還首次揭示了在人類大腦前額葉皮層發(fā)育過程中興奮性神經(jīng)元生成、遷移和成熟的三個關(guān)鍵階段。

三階段

第一個階段，也就是8-12孕周，為神經(jīng)干細(xì)胞大量增殖階段。第二階段， 13-16孕周，神經(jīng)干細(xì)胞分化并大量產(chǎn)生新生神經(jīng)元同時伴隨著新生神經(jīng)元的遷移階段。第三階段，19-26周，神經(jīng)元開始逐漸成熟，表達(dá)關(guān)鍵功能蛋白并初步形成有功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的階段。

為驗證上述初步形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是否已具備功能，王曉群等人利用電生理等手段對人類圍產(chǎn)期26周的前額葉皮層進(jìn)行了深入的功能研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，26孕周的前額葉皮層中很多神經(jīng)元已經(jīng)具備了正常發(fā)放鈉鉀電流的能力，在深層腦區(qū)的神經(jīng)元更是具備了發(fā)放EPSC（興奮性突觸后電流）和IPSC（抑制性突觸后電流）等功能。

“過去科學(xué)界對人腦前額葉的研究幾乎是空白的，我們通過扎實的工作把細(xì)胞類型及每種細(xì)胞發(fā)育的動態(tài)性都基本闡述清楚了?！蓖鯐匀嚎偨Y(jié)，“這為解答前額葉皮層如何參與‘思考和思想形成’這一關(guān)鍵問題的后續(xù)研究提供了高精度的細(xì)胞圖譜，是前額葉皮層發(fā)育研究史上的重要突破和重大進(jìn)展?！?/p>

“比美國腦計劃細(xì)胞圖譜部分快了一步”

王曉群及其合作團隊率先將人腦“CPU”的動態(tài)發(fā)育過程基本繪制出來，這項成果和美國“腦計劃中的細(xì)胞圖譜部分”相比水平如何？

“美國‘腦計劃細(xì)胞圖譜’目前還主要集中在嚙齒類為主， 我們則是包含了人胎腦前額葉發(fā)育的動態(tài)過程”。對人腦發(fā)育與疾病好的研究會提供最直接的參考。

王曉群認(rèn)為，隨著其研究團隊此番成果的發(fā)表，中國在這方面的研究“應(yīng)該比美國腦計劃快了一步”。

2013年4月2日，時任美國總統(tǒng)奧巴馬宣布啟動“推進(jìn)創(chuàng)新神經(jīng)技術(shù)腦研究計劃”（簡稱“腦計劃”），這是繼人類基因組計劃之后又一項針對人類自身難題的重大研究計劃。該計劃旨在通過創(chuàng)新的神經(jīng)技術(shù)加強對人腦的認(rèn)識，其最終目標(biāo)是希望找到攻克大腦疾病的新方法，包括阿爾茨海默氏癥、癲癇、帕金森癥等。

值得一提的是，美國為“腦計劃”投入巨資。在“腦計劃”啟動當(dāng)年的財年預(yù)算中，美國國防部高級研究計劃局、國家衛(wèi)生研究院和國家科學(xué)基金為該計劃投入共計約1億美元的研究資金。到了2017年，財政年度預(yù)算中“腦計劃”的預(yù)算已增至4.34億美元，是2014年的4倍多，和2016財年相比增幅也達(dá)到近45%。

王曉群提到，相比于美國，中國在“腦計劃”方面的投入還不確定?！跋Ｍ麌夷艽罅χС郑鳛槟贻p科學(xué)家，我們肯定要全力以赴的、集中精力的加油干?！?/p>

另外，中國若想在“腦計劃細(xì)胞圖譜”等方面領(lǐng)跑，交叉學(xué)科以及相關(guān)人才的團隊合作很重要， “就腦圖譜單細(xì)胞測序這項工作，它需要交叉學(xué)科的協(xié)同合作，比如細(xì)胞生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、計算科學(xué)等人才一塊兒工作，集結(jié)各類人才優(yōu)勢， 呼喚不同學(xué)科的人一起協(xié)同合作。所以目前國內(nèi)從事該方向的實驗室較少， 呼喚更多的實驗室加入。”

論文顯示，王曉群最新的這項研究即和北京大學(xué)生物動態(tài)光學(xué)成像中心任研究員湯富酬等團隊合作完成。據(jù)王曉群介紹，“湯富酬教授早在2009年發(fā)表了單細(xì)胞測序方法，在全世界范圍內(nèi)他也是最早啟動單細(xì)胞測序的人之一”。正基于雙方優(yōu)勢互補及前期積累，這項課題從開始到投稿，王曉群等人僅花了一年半時間。

“還是很高效的，如果有更多支持的話，我們甚至可以做得更快更深入一些，不僅前額葉，其它腦區(qū)域也可以一一描述出來?！蓖鯐匀罕硎荆澳壳?，我們只是做了基因表達(dá)圖譜，未來想繼續(xù)深入的研究腦發(fā)育的表觀調(diào)控圖譜，這樣通過基因表達(dá)譜和表觀調(diào)控圖譜等的結(jié)合，可以有助于我們將來深入了解前額葉皮層如何形成?！?/p>