頭痛病癥的多元類型

頭痛作為全球第三大致殘性疾病，根據(jù)國際頭痛分類（ICHD-3）可分為三大類：原發(fā)性頭痛、繼發(fā)性頭痛和腦神經(jīng)痛。其中，原發(fā)性頭痛占比超90%，以偏頭痛和叢集性頭痛最為致殘。

非侵入性技術(shù)的突破：tcVNS 的誕生

2010年后，非侵入性經(jīng)皮頸迷走神經(jīng)刺激（tcVNS）技術(shù)崛起，核心設(shè)備如gammaCore通過頸部皮膚電極傳遞電信號，避免手術(shù)創(chuàng)傷。其技術(shù)參數(shù)為：5kHz正弦波爆發(fā)（持續(xù)1ms），以25Hz頻率重復(fù)，輸出電流0-60mA，電壓0-24V，通過導(dǎo)電凝膠增強(qiáng)皮膚導(dǎo)電性。2014年，tcVNS首次獲FDA批準(zhǔn)用于急性偏頭痛，2018年擴(kuò)展至叢集性頭痛，2023年納入罕見頭痛如hemicrania continua治療指南。

關(guān)鍵臨床研究的里程碑

EVENT研究（2016）：200例慢性偏頭痛患者接受每日2次tcVNS，3個(gè)月后頭痛天數(shù)從14.7±0.9天降至8.9±0.8天（p<0.001），疼痛強(qiáng)度從VAS 8.0分降至4.0分，同時(shí)睡眠質(zhì)量（PSQI評分）和抑郁癥狀（BDI評分）改善超30%。

PRESTO研究（2018）：針對150例急性偏頭痛患者，tcVNS組30分鐘疼痛緩解率59%，顯著高于安慰劑組30%（p<0.001），首次證實(shí)其急性鎮(zhèn)痛效果。

ACT1/ACT2研究（2016-2018）：在302例叢集性頭痛患者中，tcVNS對發(fā)作性亞型的急性緩解率達(dá)48%（15分鐘內(nèi)疼痛消失），顯著優(yōu)于安慰劑組6%（p<0.01），但對慢性亞型療效較弱（緩解率22%）。

叢集性頭痛樣疼痛臨床前研究設(shè)置

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作用原理：多模態(tài)神經(jīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的激活

神經(jīng)解剖基礎(chǔ)

tcVNS通過刺激頸段迷走神經(jīng)的傳入纖維（主要為Aδ 和C纖維），激活以下中樞通路：

孤束核（NTS）-三叉神經(jīng)頸復(fù)合體（TCC）通路：迷走神經(jīng)信號首先抵達(dá)延髓NTS，與TCC形成抑制性突觸，減少三叉神經(jīng)傳遞的痛覺信號。fMRI顯示，tcVNS可使TCC區(qū)域血流量減少23%，神經(jīng)元放電頻率降低40%。

分子與電生理機(jī)制

神經(jīng)遞質(zhì)重平衡

谷氨酸抑制：在大鼠三叉神經(jīng)痛模型中，tcVNS使三叉神經(jīng)核尾部谷氨酸濃度降低42%，通過抑制NMDA受體和電壓門控鈣通道（VGCC），減輕神經(jīng)元興奮性毒性。

GABA能抑制增強(qiáng)：通過激活NTS中的GABA-A受體，抑制痛覺信號傳導(dǎo)，這一作用可被荷包牡丹堿（GABA-A拮抗劑）完全阻斷。

抑制皮層擴(kuò)散性抑制（CSD）

CSD是偏頭痛先兆和頭痛發(fā)作的關(guān)鍵機(jī)制。在小鼠模型中，tcVNS通過以下途徑抑制CSD：

電壓門控鉀通道激活：使神經(jīng)元靜息膜電位超極化，CSD啟動(dòng)閾值升高50%。

細(xì)胞外鉀離子緩沖：增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞對鉀離子的攝取，減弱CSD波幅，使傳播速度從5mm/min降至2mm/min。

大腦皮層去抑制的神經(jīng)機(jī)制

2炎癥通路調(diào)控

通過膽堿能抗炎通路，tcVNS降低促炎因子水平：

IL-1β 和TNF-α：在健康受試者中，單次tcVNS使血漿IL-1β 降低31%，TNF-α 降低27%，持續(xù)效應(yīng)達(dá)6小時(shí)。

HMGB-1（高遷移率族蛋白B1）：抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少神經(jīng)源性炎癥。

迷走神經(jīng)與炎性反射通路

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治療機(jī)制：針對不同頭痛表型的精準(zhǔn)調(diào)控

偏頭痛：急性鎮(zhèn)痛與慢性重塑

急性發(fā)作期：阻斷三叉血管反射

當(dāng)偏頭痛發(fā)作時(shí)，腦膜血管擴(kuò)張和三叉神經(jīng)末梢釋放CGRP、SP等物質(zhì)，觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)。tcVNS通過以下路徑快速起效：

三叉神經(jīng)節(jié)抑制：通過NTS-TCC通路，抑制三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元放電，減少CGRP釋放。在動(dòng)物模型中，tcVNS使硬腦膜CGRP水平降低45%。

血管調(diào)節(jié)：激活迷走神經(jīng)-延髓血管運(yùn)動(dòng)中樞，收縮腦膜動(dòng)脈，逆轉(zhuǎn)血管擴(kuò)張（經(jīng)顱多普勒顯示，MCA血流速度降低22%）。

血管三叉神經(jīng)復(fù)合體及相關(guān)腦回路中VPAC1/2和PAC1受體亞型的推測分布示意圖

慢性預(yù)防期：重構(gòu)疼痛基質(zhì)

對于慢性偏頭痛（頭痛≥15天/月），tcVNS通過長期刺激誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性改變：

皮層厚度變化：fMRI顯示，3個(gè)月tcVNS治療使島葉皮層厚度減少3.2%，前扣帶回皮層厚度增加1.8%，提示痛覺處理網(wǎng)絡(luò)重塑。

脊髓背角突觸重組：減少脊髓背角淺層P物質(zhì)陽性突觸數(shù)量，增強(qiáng)抑制性突觸密度（GFAP標(biāo)記的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化降低29%）。

叢集性頭痛：靶向自主神經(jīng)異常

叢集性頭痛以劇烈單側(cè)頭痛伴同側(cè)自主癥狀（如流淚、鼻塞）為特征，其病理與下丘腦生物鐘核團(tuán)（如視交叉上核）功能紊亂相關(guān)。tcVNS通過雙重機(jī)制起效：

下丘腦抑制：PET顯示，tcVNS使下丘腦后區(qū)葡萄糖代謝率降低19%，抑制異常激活的生物鐘網(wǎng)絡(luò)。

自主神經(jīng)平衡：阻斷三叉神經(jīng)-面神經(jīng)反射弧，使淚腺分泌減少58%，鼻黏膜血流量降低41%（激光多普勒血流儀檢測）。

從集性頭痛神經(jīng)機(jī)制通路

罕見原發(fā)性頭痛：從敏感型到 SUNA

Hemicrania continua與Paroxysmal Hemicrania：

這兩類頭痛對吲哚美辛敏感，但約20%患者因胃腸道副作用無法耐受。tcVNS在9例患者中顯示：

頭痛頻率從22±5次/月降至7±3次/月（p<0.001），強(qiáng)度從8.2±0.8/10降至4.1±1.2/10。

機(jī)制可能與激活TRPV1通道相關(guān)，單次刺激使三叉神經(jīng)節(jié)TRPV1表達(dá)降低34%。

短持續(xù)單側(cè)神經(jīng)痛樣頭痛（SUNA/SUNCT）：

此類頭痛以單次發(fā)作<600?秒、伴自主癥狀為特征，對傳統(tǒng)治療抵抗。但?tcVNS?在?2?例?SUNA?患者中無效，提示其機(jī)制可能與?C?纖維主導(dǎo)的慢痛通路無關(guān)，需更高頻率刺激（>50Hz）激活A(yù)δ 纖維。

特殊人群應(yīng)用

青少年偏頭痛（8-17歲）

NEURomodulation in Adolescents study顯示，12例青少年接受tcVNS治療4周，頭痛天數(shù)從9.1±2.3天降至5.4±1.8天（p=0.02），且無嚴(yán)重副作用（僅2例報(bào)告頸部輕微刺痛）。

孕期偏頭痛

回顧性研究納入59例孕期使用tcVNS的患者，新生兒出生缺陷率（0.8%）與未用藥組（0.9%）無差異，提示其孕期安全性（p=0.89）。

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結(jié)論：tcVNS在頭痛治療中的定位與價(jià)值

tcVNS通過激活迷走神經(jīng)-中樞疼痛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為原發(fā)性頭痛提供了非藥物、非侵入性的新選擇。其優(yōu)勢在于：

快速起效：急性偏頭痛30分鐘緩解率近60%，可作為急救手段。

長期安全：無藥物蓄積毒性，適合慢性每日使用。

適應(yīng)癥擴(kuò)展：從常見偏頭痛到罕見頭痛，覆蓋多種表型。

盡管仍存在個(gè)體應(yīng)答差異、機(jī)制未完全闡明等挑戰(zhàn)，隨著技術(shù)迭代和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展，tcVNS有望在頭痛的階梯治療中占據(jù)更核心地位，尤其為藥物不耐受、追求非藥物治療的患者帶來新希望。

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回映產(chǎn)品

經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）

本產(chǎn)品采用經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）技術(shù)，通過非侵入性電刺激耳甲腔及耳甲艇的迷走神經(jīng)分支，精準(zhǔn)調(diào)控耳部迷走神經(jīng)分支（耳甲腔CO10、耳甲艇CO15等穴位）；具有多種刺激模式、信號調(diào)節(jié)范圍大，直接作用于神經(jīng)生理機(jī)制，可適用于睡眠障礙、焦慮癥狀、乏力、食欲減退、偏頭痛、以及癲癇等多種疾病的輔助治療。

經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）

回映自研經(jīng)耳迷走神經(jīng)電刺激耳甲電極

基本參數(shù)

刺激強(qiáng)度：0 - 30mA;

刺激頻率：1 - 200Hz;

刺激脈寬：100 - 1000us;

刺激維持ON狀態(tài)：1 - 500s;

刺激間歇OFF狀態(tài)：1 - 500s;

淡入淡出時(shí)間：0 - 10s.