健康是人類永恒的話題，隨著技術(shù)的發(fā)展如何防治疾病、提高生活質(zhì)量成為了科學(xué)家們共同的追求。而醫(yī)學(xué)檢驗是判斷疾病的關(guān)鍵手段，但很多檢查手段具有侵入式、不友好、效率誤檢率高等缺點，特別是胃腸檢測更是令患者十分痛苦。為了解決這一問題，科學(xué)家們開始研究可吞咽的檢測裝置，并將研究重點致力于檢測方式和信號傳輸方式上。

近日，MIT的研究者在《Nature》上發(fā)表了一篇文章，描述了一種可以診斷腸胃出血或其他腸胃疾病的攝入型微型生物電子設(shè)備（micro-bio-electronic device ，IMBED）。該設(shè)備將工程改造后的有益菌作為傳感器，與低功耗微電子技術(shù)相結(jié)合，從而原位檢測與胃腸健康或疾病相關(guān)的生物分子，并將細菌傳感器的應(yīng)答響應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o線信號，由無線電裝置或智能手機接收并進行信號讀取。

將細菌對環(huán)境的響應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字代碼進行無線傳輸

在IMBED設(shè)備中，作為傳感器的益生菌緊靠著讀取電極分布于不同的孔中，并用半透膜覆蓋，使細菌與外界環(huán)境隔離并滯留于設(shè)備中，同時可以保證周圍環(huán)境中的小分子擴散通過。感受到目標分子后，細菌會發(fā)光，埋藏在電極中的光子檢測器接收到信號，集成生物發(fā)光檢測電路將光信號轉(zhuǎn)變成的電信號，并進一步變成無線信號傳輸給外界無線電裝置或智能手機。

為了證明IMBED的臨床應(yīng)用價值，研究者設(shè)計了通過檢測紅細胞破裂時釋放的血紅素來診斷胃腸出血的生物傳感器。以往急性胃腸道出血的診斷通常需要借助內(nèi)窺鏡，而IMBED 可以提供一種快速，微創(chuàng)，經(jīng)濟高效的診療手段。血紅素生物感應(yīng)器依靠一種合成的啟動子PL(HrtO), 由乳酸乳球菌血紅素響應(yīng)轉(zhuǎn)錄阻遏物 HrtR 以及ChuA調(diào)節(jié)，而ChuA是大腸桿菌O157 : H7的外膜轉(zhuǎn)運體，允許細胞外血紅素通過細胞膜轉(zhuǎn)運。發(fā)光桿菌luxCDABE可以在體溫下正常工作，并且編碼細胞內(nèi)底物產(chǎn)生所需的所有成分，因此被用作遺傳回路的輸出。

血液傳感器基因回路示意圖。細胞外血紅素通過外膜轉(zhuǎn)運體ChuA介導(dǎo)并與轉(zhuǎn)錄阻遏物HtrR相互作用，以表達細菌的螢光素酶操縱子

為了將細菌生物傳感器和電子傳感器及無線傳輸平臺集成起來，研究者開發(fā)了一種小型化、完全集成的無線讀取模制膠囊，用于靶向檢測胃腸道中的小分子。該膠囊中包括了納瓦特級別基于時間的光度計芯片與微處理器、無線發(fā)射器和一組光電晶體管。來自激活的細胞的生物發(fā)光由位于每個空腔下方的光電晶體管檢測。通過低功率光度計芯片將檢測到的光信號轉(zhuǎn)換成數(shù)字代碼并無線傳輸?shù)襟w外，用于校準、顯示和記錄。

傳感器示意圖

疾病診斷中的應(yīng)用

為了考察無線生物傳感器對生物分子的原位檢測的影響，研究者們在豬消化道出血模型中植入了血液傳感器。光電流數(shù)據(jù)在2個小時的實驗過程中，從胃中無線傳輸出來，并由筆記本電腦和安卓手機進行記錄，筆記本和手機都 配備了定制的應(yīng)用程序，用于實時數(shù)據(jù)處理和可視化。傳感器的靈敏度隨著時間而增加，60分鐘時的靈敏度和特異性為83.3 %，120分鐘時的靈敏度和特異性為100 %。因此，IMBED可以在嚴苛的胃部環(huán)境中以高特異性和靈敏度檢測出少量的待分析物質(zhì)。目前為止，如果病人被懷疑是胃潰瘍出血，需要接受內(nèi)窺鏡進行檢查診斷，而且通常需要進行麻醉鎮(zhèn)靜。而這種傳感器，只需攝入膠囊即可，并且短時間內(nèi)就能診斷出是否消化道出血。

實驗流程示意圖

除了出血檢測外，研究者還設(shè)計了其他生物標記物，如硫代硫酸鹽和酰基高絲氨酸內(nèi)酯( AHL )。硫代硫酸鹽在小鼠結(jié)腸炎模型中升高，可以作為腸道炎癥的生物標記物。AHLs是特定細菌的特征性分子，檢測AHLs可以推測腸道微生物群中的共棲現(xiàn)象或者是否有感染性物質(zhì)存在。將硫代硫酸鹽和AHL誘導(dǎo)的遺傳回路引入大腸桿菌Nissle，暴露于誘導(dǎo)劑，可引起劑量依賴型的生物發(fā)光反應(yīng)。這些替代型生物傳感器與IMBEDs集成于一體，就可以在流體環(huán)境中檢測不同的待分析物。研究者預(yù)計IMBEDs可以檢測的物質(zhì)還會持續(xù)增多。

隨著全細胞生物傳感器領(lǐng)域的成熟，新開發(fā)的臨床相關(guān)生物標志物傳感器可以快速集成到IMBED中，以實現(xiàn)胃腸道的微創(chuàng)檢測。IMBED可以進入傳統(tǒng)上難以接近的解剖區(qū)域，用于發(fā)現(xiàn)與健康或疾病相關(guān)的新的臨床生物標記的發(fā)現(xiàn)?；?a target="_blank">高精度生物傳感器的人體內(nèi)部微創(chuàng)檢測將要進入新的時代。