合成生物學(xué)（synthetic biology）是一門利用工程學(xué)設(shè)計(jì)理念來構(gòu)件具有不同功能生物體系的新興學(xué)科。近年來，合成生物學(xué)在生物能源、生物醫(yī)藥和生命合成等領(lǐng)域取得了長(zhǎng)足發(fā)展和重要突破，其巨大的潛在價(jià)值使其成為各國(guó)政府爭(zhēng)相搶占的資助領(lǐng)域和各科研機(jī)構(gòu)的研究熱點(diǎn)。

全細(xì)胞生物傳感器（whole-cell biosensor）是以細(xì)胞為主要感受元件，可用于檢測(cè)并報(bào)告某種特定物質(zhì)、環(huán)境。與傳統(tǒng)的化學(xué)和電子檢測(cè)方法相比，它們體積小、易生產(chǎn)、價(jià)格低、可降解，因此在環(huán)境檢測(cè)和臨床診斷上有極高的應(yīng)用價(jià)值。以細(xì)胞構(gòu)建生物傳感器已有30多年的歷史，但是少有能進(jìn)入傳感器市場(chǎng)。究其原因，可總結(jié)為以下三點(diǎn)：1）基因改造生物帶來的潛在生物安全問題；2）低效的傳感功能；3）缺乏低價(jià)易用的傳感平臺(tái)。

近日，英國(guó)愛丁堡大學(xué)王寶俊研究團(tuán)隊(duì)（萬心怡為第一作者）在Nature Chemical Biology發(fā)表了題為Cascaded amplifying circuits enable ultrasensitive cellular sensors for toxic metals的文章，報(bào)道了一套針對(duì)全細(xì)胞生物傳感器的優(yōu)化方案（圖1），可通用于多種全細(xì)胞生物傳感器，并能大大提高其檢測(cè)靈敏度和信號(hào)輸出強(qiáng)度，從而優(yōu)化傳感功能來解決上述第二點(diǎn)問題。

圖1 全細(xì)胞傳感器的優(yōu)化方案（第一行）及傳感器陣列的構(gòu)建（第二行）

全細(xì)胞生物傳感器由傳感模塊（sensing module）、信號(hào)處理模塊（computing module）和輸出/執(zhí)行模塊（output actuating module）構(gòu)成。傳感模塊通常由信號(hào)受體蛋白（receptor）和相應(yīng)的啟動(dòng)子（promoter）組成。該優(yōu)化方案首先通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體蛋白的密度來提高傳感器的靈敏度，其次通過串聯(lián)多極轉(zhuǎn)錄放大器（transcriptional amplifier）來促進(jìn)輸出模塊的信號(hào)強(qiáng)度，最后結(jié)合轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)（transcriptional regulation）和翻譯后調(diào)節(jié)（post-translational regulation）的方法來降低在無輸入信號(hào)時(shí)傳感器的信號(hào)輸出（basal expression/leakage），從而增加輸出信號(hào)的動(dòng)態(tài)范圍（output dynamic range）。該優(yōu)化方案已被用于檢測(cè)砷和汞的微生物傳感器，并增加了其靈敏度高達(dá)5,000倍、信號(hào)輸出強(qiáng)度高達(dá)750倍，使其檢測(cè)限（limit of detection）大大低于砷和汞在飲用水中的安全指標(biāo)。

此外，為了解決上述第三點(diǎn)問題，該研究利用上述優(yōu)化方案構(gòu)建了多種具有不同檢測(cè)限的微生物傳感器，并通過排列這些傳感器開發(fā)了一種價(jià)格低廉且易用的微生物傳感器陣列（microbial sensor array）（圖1，2）。該傳感器陣列可提供類似于音量條的可視化信號(hào)輸出，并根據(jù)不同的信號(hào)輸入強(qiáng)度提供不同的信號(hào)輸出圖案。該傳感陣列還可與多種移動(dòng)設(shè)備（比如USB顯微鏡和手機(jī)）結(jié)合來讀取輸出圖案。為了檢驗(yàn)該傳感陣列，該研究利用5 – 6種砷離子微生物感受器構(gòu)建了檢測(cè)砷離子的微生物傳感陣列，并用孟加拉國(guó)當(dāng)?shù)赜猩槲廴镜牡叵滤囼?yàn)。結(jié)果顯示該砷離子傳感陣列可準(zhǔn)確檢測(cè)飲用水中1.6 – 175.8 ppb （g/L）的砷離子（圖2d），達(dá)到并超出了WHO的安全檢測(cè)指標(biāo)（10 ppb）。

圖2 基于微流體裝置和水凝膠體系的砷離子傳感器陣列。a，微流體裝置內(nèi)的傳感器陣列設(shè)計(jì)，包含16行48列。b，基于微流體裝置的砷離子傳感器陣列對(duì)砷離子的檢測(cè)。左圖為Nikon顯微鏡拍攝圖片，中圖為USB顯微鏡拍攝圖片，右圖為移動(dòng)手機(jī)拍攝圖片。比例尺，1 mm。c，水凝膠體系在384孔板內(nèi)的傳感器陣列設(shè)計(jì)，包括8行24列。d，基于凝膠體系的砷離子傳感器陣列對(duì)砷離子的檢測(cè)。左圖為熒光測(cè)定結(jié)果，右圖為移動(dòng)手機(jī)拍攝圖片。（比例尺：1 cm）

與傳統(tǒng)的以單一傳感器為基礎(chǔ)的傳感平臺(tái)相比，讀取多重傳感器所提供的信號(hào)輸出將更為便捷，并更容易被廣泛人群接受。不僅如此，該傳感器陣列利用水凝膠或微流體裝置限制了細(xì)胞的流動(dòng)，從而能夠預(yù)防GMO傳播可能導(dǎo)致的生物安全問題。

本研究提供了一套完整的全細(xì)胞傳感器優(yōu)化方案，并構(gòu)建了低價(jià)易用的砷離子傳感平臺(tái)。目前全世界有50多個(gè)國(guó)家、1.4億人口的飲用水中有超過10 ppb的砷污染，而孟加拉國(guó)每年有4.3 萬人死于砷中毒。研究者們希望該砷離子傳感平臺(tái)能夠可以為砷污染地區(qū)提供低價(jià)、便捷的砷污染檢測(cè)方法。此外，本研究的優(yōu)化方案與傳感平臺(tái)理念可被廣泛用于多種其他細(xì)胞體系甚至非細(xì)胞體系傳感器，希望其能被早日用于環(huán)境監(jiān)測(cè)和臨床診斷等實(shí)際應(yīng)用中。