鑒于許多疾病機(jī)理不明確或者發(fā)病機(jī)制涉及多條信號通路，基于靶點的藥物開發(fā)策略存在一定的局限性。因此，開發(fā)一種不依賴于靶點，可以直接預(yù)測藥效的計算模型似乎是一種解決方案，以往的研究人員已經(jīng)進(jìn)行了嘗試，但是建立的模型往往針對一種疾病有效，缺乏普適性。

由于大部分疾病都會表現(xiàn)出基因表達(dá)譜的變化，研究人員利用化合物誘導(dǎo)的基因表達(dá)譜變化作為中間指標(biāo)進(jìn)行藥效預(yù)測，開發(fā)出了一種基于基因表達(dá)譜變化直接預(yù)測藥效的計算模型，這種模型適用于多種疾病研究和相關(guān)藥物研發(fā)。

6 月 17 日，北京大學(xué)謝正偉團(tuán)隊在 Nature Biotechnology 在線發(fā)表了這項研究。在這項研究中，他們詳細(xì)介紹了這種基于基因指紋和深度學(xué)習(xí)的藥效預(yù)測系統(tǒng)（DLEPS，中文名靈素系統(tǒng)），并證明了 DLEPS 是一種藥物發(fā)現(xiàn)和重定位的有效工具。在論文中，他們針對 3 種代謝性疾病開發(fā)了重定位和全新化合物分子。

有審稿人稱，靈素系統(tǒng)是一個高度原創(chuàng)的解決方案，也是第一個被報道用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接化合物結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)譜的研究。

“這項工作初步完成了我的期望和設(shè)想”，謝正偉告訴生輝。

借此，生輝獨(dú)家專訪了該研究的共同通訊作者謝正偉博士。

今年是謝正偉獨(dú)立開展科研活動的第五個年頭。他現(xiàn)在是北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的副研究員以及獨(dú)立實驗室負(fù)責(zé)人，長期從事基于多學(xué)科交叉和人工智能的創(chuàng)新藥物算法開發(fā)，以及細(xì)胞衰老機(jī)制的研究。此前，他從事純計算的研究工作，開發(fā)過微流芯片，并與諾獎得主 Elizabeth H.Blackburn 共同合作在 Cell 發(fā)表過論文。

2018 年，他創(chuàng)立了億藥科技，利用 AI 和深度學(xué)習(xí)加速藥物研發(fā)。據(jù)謝正偉透露，億藥科技擁有一支多學(xué)科交叉創(chuàng)始團(tuán)隊，具有從頭開發(fā)算法的能力，同時也有分子細(xì)胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究能力。目前團(tuán)隊規(guī)模 20 人左右，專業(yè)涵蓋藥理學(xué)、人工智能、藥物化學(xué)、藥理驗證等。

利用 “基因指紋” 預(yù)測分子性能

多種疾病特別是年齡、代謝相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展都是由于系統(tǒng)失衡造成的基因表達(dá)紊亂，通過檢測 “基因指紋” 即基因表達(dá)譜可以觀察和研究疾病變化。

一方面，基因表達(dá)譜的檢測可以應(yīng)用于疾病生物標(biāo)記物的篩選；另一方面，基因表達(dá)譜的檢測也可以為基因功能研究提供線索，揭示疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。

在論文中，科研人員開發(fā)的靈素系統(tǒng)正是利用基因表達(dá)變化譜為中間指標(biāo)建立了預(yù)測藥效的計算模型，與傳統(tǒng)連接圖方法相比，這種模型適用于沒有實驗數(shù)據(jù)或者未發(fā)現(xiàn)的藥物分子。而連接圖方法雖然采用基因表達(dá)譜變化為指標(biāo)，但是這種方法往往只適用于已有實驗數(shù)據(jù)的分子，對于新分子束手無策。

在該研究中，他們首先構(gòu)建了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，使用 SMILES 化學(xué)編碼輸入，將小分子在高維空間進(jìn)行編碼，高維空間的坐標(biāo)向量進(jìn)一步預(yù)測 1000 個標(biāo)記基因，然后對超過 1 萬個基因進(jìn)行預(yù)測；緊接著，他們用疾病相關(guān)基因指紋來反映特定疾病的 “內(nèi)在痕跡”，并且使用基因集合富集分析 （GSEA） 來評估化合物對疾病的潛在療效。

SMILES 即簡化分子線性輸入規(guī)范，這是一種用 ASCII 字符串明確描述分子結(jié)構(gòu)的規(guī)范。GSEA：是一種分析基因表達(dá)信息的方法。

謝正偉團(tuán)隊將這種方法和模型稱為基于深度學(xué)習(xí)的藥效預(yù)測系統(tǒng) —— 靈素系統(tǒng)。在預(yù)測基因表達(dá)變化部分，系統(tǒng)可以準(zhǔn)確預(yù)測新分子對轉(zhuǎn)錄組造成的影響，訓(xùn)練集和測試集中預(yù)測的和真實的基因表達(dá)譜變化的平均相關(guān)性為 0.90 和 0.74，分布峰值分別在為 0.93 和 0.90。

這些指標(biāo)說明系統(tǒng)成功地從已有數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)到深層次的分子結(jié)構(gòu) - 基因表達(dá)譜變化之間的關(guān)聯(lián)，達(dá)到了外推到虛擬分子的效果。

“靈素系統(tǒng)在測試集上的優(yōu)異表現(xiàn)，使我們相信靈素系統(tǒng)對于新結(jié)構(gòu)分子，也可以取得準(zhǔn)確的預(yù)測結(jié)果”，謝正偉說。

接下來，研究人員深入探索了測試集的一部分分子，這些分子在訓(xùn)練集中沒有非常相似的分子。

“我們發(fā)現(xiàn)，靈素系統(tǒng)可以精確預(yù)測新結(jié)構(gòu)小分子誘導(dǎo)的基因表達(dá)譜變化（平均相關(guān)性 0.6）。同時，系統(tǒng)還可以準(zhǔn)確區(qū)分結(jié)構(gòu)非常相似的小分子（只差一個基團(tuán)）誘導(dǎo)的基因表達(dá)譜差異”，謝正偉補(bǔ)充道。

研究人員還分析出了哪些基團(tuán)傾向于保持表達(dá)譜不變或者更傾向于改變，這些分析對于后續(xù)的藥物設(shè)計至關(guān)重要。

謝正偉告訴生輝，與傳統(tǒng)基于靶點的方法或者單基因標(biāo)記篩選方法相比，靈素系統(tǒng)具有三大優(yōu)勢：

一是，靈素系統(tǒng)同時考慮多個基因指標(biāo)，精度更高。靈素系統(tǒng)更加靈活，僅基于基因指紋就可預(yù)測候選分子，可以在復(fù)雜疾病上得到更好藥效的化合物，更快的找到工具分子。

二是，靈素系統(tǒng)不需要預(yù)先合成實體分子庫，大大的降低了成本和工作量，效率更高。

三是，找到小分子以后可以進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)疾病的新靶點，從而實現(xiàn)在藥效預(yù)測和靶點上開發(fā)雙管齊下、同步進(jìn)行。

具有通用性，可預(yù)測多種疾病藥物分子

“第一次看到這么好的擬合效果，我驚訝得半天說不出話來。不過，系統(tǒng)是否真正有用還得在實踐中驗證。由于動物實驗周期長，驗證的病種多，我們光驗證就花了兩年的時間”，謝正偉說。

在實驗驗證方面，謝正偉遇到了北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部鄭瑞茂研究員，鄭瑞茂當(dāng)時正在測試?yán)坠偎兀@是一個和連接圖方法有淵源的分子。

兩人一拍即合， 一番交流之后，鄭瑞茂很快理解了靈素系統(tǒng)的潛在價值，并在促進(jìn)脂肪褐變和減肥領(lǐng)域進(jìn)行了嘗試。

他們利用靈素系統(tǒng)預(yù)測了四個化合物，其中三個化合物可降低小鼠的脂肪含量，并且誘導(dǎo)數(shù)十個褐變基因表達(dá)上調(diào)，使白色脂肪組織變成棕色脂肪組織，減輕了小鼠的體重，達(dá)到了減肥目的。

“這大大增強(qiáng)了我們的信心，然后我們繼續(xù)嘗試擴(kuò)展到其他的領(lǐng)域”，謝正偉說。

據(jù)謝正偉透露，針對高尿酸血癥，靈素系統(tǒng)成功預(yù)測了天然產(chǎn)物紫蘇烯，其可降低血清尿酸，效果上優(yōu)于四種陽性藥物，還具有抗炎和抗纖維化的優(yōu)勢。

針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH），他們發(fā)現(xiàn)三種可緩解 NASH 進(jìn)展的 MEK-ERK 信號通路抑制劑，并首次揭示了 MEK-ERK 通路在 NASH 中的重要作用。NASH 是一種在全球范圍內(nèi)十分普遍的慢性肝病，NASH 患者 10 年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá) 25%，市場需求巨大。吉利德、武田等制藥大廠紛紛重金布局該領(lǐng)域，然而目前全球尚無一款藥物獲批上市。

“針對 NASH 適應(yīng)癥，我們發(fā)現(xiàn)至少需要調(diào)節(jié)七個通路才能取得良好的治療效果，而這正是靈素系統(tǒng)所擅長的”，謝正偉說。

SaaS 服務(wù)基礎(chǔ)上做自研

2016 年，謝正偉在北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院建立獨(dú)立實驗室，立志研發(fā)抗衰老藥物。

“當(dāng)時我們已經(jīng)建立了一套高通量篩選系統(tǒng)，但是篩選效率低，無法滿足針對多種疾病篩選藥物分子的需求。我希望通過 AI 和深度學(xué)習(xí)預(yù)測化合物性能，尋找一些可以抗衰老的化合物，于是開發(fā)了這套靈素系統(tǒng)”，謝正偉說。

2018 年，謝正偉正式落地億藥科技，將自己的科研成果轉(zhuǎn)化為 “藥”。同年，億藥科技完成了種子輪融資。

據(jù)謝正偉介紹，論文中只提到了 3 種代謝性疾病，實際上，他們還在探索肌腱愈合、骨質(zhì)疏松、長壽等領(lǐng)域的潛力，現(xiàn)在已經(jīng)找到了長壽的化合物。借助于研發(fā)優(yōu)勢，億藥科技還開發(fā)了一條替代 GLP-1 的 “爆款” 管線。GLP-1 是 2 型糖尿病藥物的主要作用靶點，GLP-1 類藥物是糖尿病和減肥領(lǐng)域最閃耀的藥物之一。

基于一系列的研究成果，億藥科技已經(jīng)搭建了多條創(chuàng)新管線和 “老藥新用” 管線，并且申請了十幾個相關(guān)的專利。

藥物發(fā)現(xiàn)處于整個生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈最前端，也是產(chǎn)生核心專利階段。據(jù)了解，論文中涉及的小分子 - 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) - 基因表達(dá)變化 - 藥效的算法框架已經(jīng)申請國內(nèi)外專利。

“對我們來說，這個專利的優(yōu)先權(quán)具有非常重大的意義和保護(hù)作用。因為它的出發(fā)點是一個原始創(chuàng)新的框架，所以保護(hù)范圍非常大，能夠幫助億藥科技建立專利壁壘和保持競爭優(yōu)勢”，謝正偉說。

謝正偉告訴生輝，一家 AI 制藥公司的核心競爭力，主要體現(xiàn)在商業(yè)發(fā)展上，可以簡單歸結(jié)為兩個指標(biāo)。第一個指標(biāo)是做技術(shù)服務(wù)的能力，是否能拿到大公司的訂單；另一個指標(biāo)是自研管線，是否有成為創(chuàng)新型研發(fā)中心以及未來成為藥企的潛力。

基于靈素系統(tǒng)以及搭建的人工智能平臺、藥物化學(xué)平臺、藥理驗證平臺，億藥科技最近拿到中國科學(xué)院以及一家頭部藥企的訂單合同。

“我們的商業(yè)模式可以簡單歸結(jié)為 3 種，一是提供 SaaS 平臺付費(fèi)計算服務(wù)，二是提供化合物篩選等技術(shù)服務(wù)，三是自有管線的研發(fā)”，謝正偉說。

目前，億藥科技正在進(jìn)行 Pre-A 輪融資，本輪融資將會用于自有管線研發(fā)、平臺建設(shè)、隊伍擴(kuò)充和管線的 IND 推進(jìn)。

“做藥一直是我們的初衷，我希望億藥科技成為一家 AI + 大數(shù)據(jù)驅(qū)動的科研型制藥公司。未來，我們會在提供 SaaS 服務(wù)和技術(shù)服務(wù)的基礎(chǔ)上，注重推動自研管線，并將這些管線推向臨床、推向市場，最終使患者受益”，謝正偉這樣描述億藥科技未來的發(fā)展規(guī)劃。

編輯：jq