診斷和監(jiān)測克羅恩病(又稱局限性腸炎)等炎癥性腸病需要使用內(nèi)窺鏡成像、活檢和血清學(xué)檢查。然而，這些并不常見的檢查無法識別突然發(fā)作和嚴重復(fù)發(fā)的疾病，從而無法進行早期干預(yù)。因此，約70%的克羅恩病患者一生中都需要進行外科腸切除手術(shù)。

在此，西北大學(xué)John A. Rogers教授與美國伊利諾伊州芝加哥市Ann & Robert H. Lurie 兒童醫(yī)院Arun K. Sharma博士報告了用于實時慢性監(jiān)測疾病進展的微型無線植入式溫度傳感器，并在克羅恩病樣回腸炎小鼠模型中進行了近4個月的測試。腹腔內(nèi)植入的傳感器通過兩道縫線固定在腹部肌肉組織上，對腸道溫度進行局部測量，結(jié)果顯示，在炎性跳動病灶出現(xiàn)前約5周，就出現(xiàn)了超晝夜節(jié)律。超晝夜節(jié)律與血液中應(yīng)激激素和炎癥細胞因子濃度的變化相關(guān)。在大約23周的時間里，平均溫度不斷下降，同時回腸病變中的炎癥種類比例也在增加。這些微型溫度傳感器可在檢測到炎癥性腸病發(fā)作時幫助進行早期治療。相關(guān)研究成果以題為“Miniaturized implantable temperature sensors for the long-term monitoring of chronic intestinal inflammation”發(fā)表在最新一期《Nature Biomedical Engineering》上。

【背景與設(shè)計策略】

克羅恩病是一種慢性炎癥性腸病，會影響腸道，導(dǎo)致消化問題，并可能導(dǎo)致體重減輕、營養(yǎng)不良和其他并發(fā)癥。輕癥患者可以接受口服藥物治療，但這些藥物通常會隨著時間的推移而失效，大約70%的克羅恩病患者需要接受至少一次手術(shù)來切除部分受損腸道。

由于熱量是炎癥的指標(biāo)，西北大學(xué)John A. Rogers教授團隊測試了輕輕靠在克羅恩病小鼠腸道上的溫度傳感器是否能實時了解疾病的進展情況，以及檢測偶發(fā)性發(fā)作。領(lǐng)導(dǎo)動物試驗的團隊Arun Sharma表示，目前臨床醫(yī)生還沒有辦法快速檢測出炎癥事件，有些炎癥事件直到問題嚴重到需要進行侵入性手術(shù)時才被病人發(fā)現(xiàn)。

雖然可以通過熱信號來測量爆發(fā)的程度。但同時又面臨一個問題：它的范圍是否如此廣泛，以至于隨著時間的推移會造成組織損傷？如果臨床醫(yī)生手頭有這些信息，并且能夠及時確定可以為該人提供哪種類型的治療，而不是等待數(shù)周才能進行血液分析、組織活檢或糞便分析，那么這種情況就有可能得到預(yù)防。

本研究使用具有定制設(shè)計傳感器的小鼠模型，這些傳感器體積小(12.8×8.2×5.8mm3)，小于12周齡小鼠體積（圖1a-c）。腸道自然地置于設(shè)備的上表面，在消化過程中實現(xiàn)自由、不受限制的運動(圖1d)。小的裝置尺寸(圖1e)允許自然運動活動，沒有可測量的限制。與腸道表面的有效熱耦合可以檢測克羅恩病的存在并監(jiān)測疾病的嚴重程度/進展，從而實時識別突發(fā)事件(圖1f)。

圖 1. 用于監(jiān)測克羅恩病樣回腸炎的植入式溫度傳感器及其在小鼠模型研究中的應(yīng)用

【性能】

這種測量溫度波動的策略對于患有潰瘍性結(jié)腸炎、另一種炎癥性腸病或任何存在長期炎癥反應(yīng)的疾病的患者也很有用。在他們的研究中，研究人員使用無線傳感器連續(xù)跟蹤溫度波動近四個月。

無線傳感器是一種超薄的軟植入物，可以測量溫度和灌注變化，作為監(jiān)測移植器官健康狀況的一種手段。熱量和炎癥之間的關(guān)系再次成為關(guān)鍵，因為移植器官周圍的過度炎癥可以提供早期預(yù)警信號，表明新器官正在被患者的免疫系統(tǒng)排斥。這種微小、柔軟的設(shè)備采用光滑、圓形膠囊的形式，位于胃腸道系統(tǒng)內(nèi)，不會影響長期記錄的自然生理過程。數(shù)據(jù)顯示了一些非常獨特的特征，以對自然晝夜節(jié)律周期的擾動的形式，稱為超電節(jié)律，作為炎癥反應(yīng)的早期跡象。超電溫度節(jié)律與血液中壓力水平和炎癥標(biāo)記物的周期性變化相關(guān)。

圖 2. 自發(fā)性回腸炎小鼠腸道溫度的超晝夜節(jié)律

圖3揭示了SAMP1/YitFc小鼠的超晝夜節(jié)律與細胞因子/激素濃度的相對變化之間的聯(lián)系，并依賴于晝夜節(jié)律?！胺濉?和3(局部最大值)和“谷”2和4(局部最小值)(圖3a)。這四個特征與晝夜節(jié)律直接相關(guān)，并證實它們是SAMP1/YitFc病理生理所固有的。SAMP1/YitFc小鼠在轉(zhuǎn)移光/暗周期(圖3d)之前(n=25)(圖3c)和之后(n=6)進入暗周期(圖3d)的約70%時經(jīng)歷了額外的局部最小值(谷2在凌晨1點30分)。

圖 3. 自發(fā)性回腸炎小鼠的晝夜節(jié)律溫度中斷

除了短期變化之外，作者還了解到，在幾周到幾個月的時間里，腸道的平均溫度會下降。這種下降表明組織質(zhì)量隨著時間的推移而惡化。

連續(xù)的、長期的測量表明，Tintestines中的特征與克羅恩病樣回腸炎小鼠模型中的炎癥實時相關(guān)。與正常/對照小鼠相比，Tintestines的時間依賴性變化揭示了克羅恩病樣回腸炎小鼠在組織學(xué)上出現(xiàn)跳躍性病變前約5周的超節(jié)律。這些結(jié)果為克羅恩病在不同時間尺度上的進展提供了幾個重要的見解：(1)日內(nèi)(f=2d?1)變化和/或晝夜節(jié)律中斷與促炎細胞因子的濃度相關(guān)，對克羅恩病的發(fā)病機制和血液中ACTH濃度至關(guān)重要;(2)數(shù)月(5-28周齡)變化與衰老相關(guān)，與促炎細胞因子濃度增加有關(guān)回腸問題，病變大小、狹窄和整體組織質(zhì)量增加。對患者護理的影響包括：當(dāng)Tintestines的振幅增強時，提示需要額外的臨床檢查/干預(yù)，需要在一天中的特定時間進行標(biāo)準(zhǔn)化的血清學(xué)檢測，當(dāng)血液中的炎癥標(biāo)志物顯示出最高的血清濃度時，并了解治療的療效，治療和給藥時間，因為克羅恩病患者對不同的藥物治療方法表現(xiàn)出廣泛的異質(zhì)性。

綜合研究潛在的混雜因素，包括其他炎癥性疾病、其他胃腸道疾病和全身性疾病對Tintestines特征的影響，將有助于了解對克羅恩病特異性的測量。

圖4顯示了SAMP1/YitFc小鼠Tintestines的進化作為圖2所研究范圍以外的年齡的函數(shù)，在三個時間框架內(nèi)(1)在完全疾病外顯之前(<10周)，(2)在回腸炎的早期/中期，(3)進入疾病進展的晚期(bbb20周)。整體展示了溫度和組織炎癥的長期趨勢。

圖 4. 溫度和組織炎癥的長期趨勢

圖5顯示了回腸組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的年齡依賴性和循環(huán)時間活性。PPARγ抑制炎癥反應(yīng)，控制血壓和心率的晝夜變化，調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，在IBDs中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

圖 5. 晝夜節(jié)律中斷和衰老對回腸組織中PPARγ濃度的影響

【總結(jié)】

本文報道的設(shè)備的微型尺寸、無線通信方案、低功耗操作特性、組織兼容的外形因素和低成本制造性表明，在小動物模型和/或其他炎癥性疾病模型中研究疾病進展具有廣泛的相關(guān)性。這種技術(shù)提供了一種方法，可以捕獲豐富的以前未開發(fā)的生物物理信息，以便在檢測到間歇性發(fā)作時實時治療IBD，以避免手術(shù)切除的需要。

審核編輯 黃宇