開(kāi)發(fā)一種能夠自我調(diào)節(jié)劑量的微創(chuàng)胰島素給藥系統(tǒng)，可以說(shuō)是糖尿病研究領(lǐng)域的圣杯。能夠根據(jù)患者的血糖水平釋放不同劑量胰島素的給藥系統(tǒng)，將極大地提高糖尿病患者的生活質(zhì)量，使患者無(wú)需頻繁地進(jìn)行指尖采血檢測(cè)，并且能夠在降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)的情況下，幫助患者更好地控制血糖水平。

據(jù)麥姆斯咨詢介紹，近期，來(lái)自西班牙瓦倫西亞大學(xué)（University of Valencia）等機(jī)構(gòu)的研究人員在International Journal of Biological Macromolecules期刊上發(fā)表題為“Latest advances in glucose-responsive microneedle-based systems for transdermal insulin delivery”的綜述性文章，總結(jié)了基于葡萄糖響應(yīng)性微針（MN）的胰島素透皮給藥系統(tǒng)的最新進(jìn)展，并對(duì)其給藥機(jī)制和臨床轉(zhuǎn)化過(guò)程中面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行了全面分析。此外，該綜述全面討論了使用不同類型的葡萄糖觸發(fā)釋藥系統(tǒng)進(jìn)行臨床前研究的結(jié)果?？傮w而言，從給藥機(jī)制和臨床轉(zhuǎn)化角度進(jìn)行的分析將為基于葡萄糖響應(yīng)性微針的胰島素給藥系統(tǒng)這一研究熱點(diǎn)的未來(lái)發(fā)展方向提供理論依據(jù)和指導(dǎo)。

迄今為止，科研人員已開(kāi)發(fā)出兩大類葡萄糖響應(yīng)性微針系統(tǒng)，即基于葡萄糖氧化酶的微針系統(tǒng)和基于苯硼酸的微針系統(tǒng)。

基于葡萄糖氧化酶的微針系統(tǒng)

葡萄糖氧化酶是基于智能微針的胰島素透皮給藥系統(tǒng)方案中使用最廣泛的葡萄糖傳感材料之一。葡萄糖氧化酶是一種可以將葡萄糖氧化催化成葡萄糖酸和過(guò)氧化氫（H?O?）的酶。這一過(guò)程中的耗氧量會(huì)造成局部缺氧環(huán)境，可利用這一特性觸發(fā)胰島素給藥，以應(yīng)對(duì)高血糖。葡萄糖氧化過(guò)程中產(chǎn)生的H?O?也可以用于觸發(fā)胰島素從微針中釋放。最后，葡萄糖酸的形成會(huì)導(dǎo)致局部pH值降低，通過(guò)在透皮給藥系統(tǒng)中加入pH值敏感材料，也可以利用pH值降低來(lái)誘導(dǎo)胰島素釋放。因此，基于葡萄糖氧化酶的智能胰島素透皮給藥系統(tǒng)需要加入刺激響應(yīng)性材料（對(duì)缺氧、H?O?或pH值），以實(shí)現(xiàn)葡萄糖響應(yīng)性胰島素釋放。

葡萄糖氧化酶催化的葡萄糖氧化和葡萄糖響應(yīng)性胰島素釋放的獨(dú)特刺激觸發(fā)機(jī)制示意圖

基于苯硼酸的微針系統(tǒng)

目前，科研人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出基于苯硼酸的葡萄糖響應(yīng)性微針貼片，以作為基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖響應(yīng)性微針貼片的替代品。苯硼酸是一種合成分子，由于其路易斯酸（Lewis acid）特性，它可以與葡萄糖等具有順式-1,2或順式-1,3二醇結(jié)構(gòu)的化合物可逆地形成酯類物質(zhì)，因此可以用作葡萄糖傳感器。在水介質(zhì)中，苯硼酸以不帶電的三面體結(jié)構(gòu)和帶負(fù)電荷的四面體硼酸鹽結(jié)構(gòu)平衡存在。盡管這兩種構(gòu)型都能夠與葡萄糖可逆結(jié)合并形成環(huán)狀苯硼酸復(fù)合物，但帶負(fù)電荷的硼酸鹽結(jié)構(gòu)的結(jié)合親和力要高得多。

因此，鑒于苯硼酸的pKa較高（8.6），在生理pH值（7.4）下，平衡主要偏向不帶電的形式，從而導(dǎo)致葡萄糖響應(yīng)性較低。因此，為了提高葡萄糖在生理pH值下的響應(yīng)性，需要對(duì)葡萄糖響應(yīng)性微針中的苯硼酸進(jìn)行化學(xué)修飾，使其更具酸性，最終降低其pKa。為此，可以在苯硼酸的芳香環(huán)中引入吸電子基團(tuán)（即鹵素、硝基或羧基基團(tuán)）和能夠形成分子內(nèi)配位鍵的正交取代基團(tuán)（即在硼（B）與氮（N）或硼（B）與氧（O）之間）。迄今為止，已開(kāi)發(fā)出的苯硼酸基微針系統(tǒng)的智能胰島素給藥機(jī)制包括電荷轉(zhuǎn)換觸發(fā)的溶脹、葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性置換和交聯(lián)解離。

基于苯硼酸的葡萄糖響應(yīng)性胰島素給藥機(jī)制示意圖

總體而言，葡萄糖響應(yīng)性微針貼片在胰島素替代療法中具有很高的臨床轉(zhuǎn)化潛力。目前，科研人員已經(jīng)成功地在嚙齒類動(dòng)物和豬動(dòng)物模型中對(duì)其進(jìn)行了臨床前測(cè)試。然而，由于物種間的差異，這些系統(tǒng)的葡萄糖響應(yīng)性仍需要在人體中進(jìn)行進(jìn)一步的研究。目前，用于胰島素透皮給藥的葡萄糖響應(yīng)性微針系統(tǒng)還在不斷開(kāi)發(fā)和改進(jìn)中，以提高其葡萄糖響應(yīng)性，并改善其生物相容性?？偠灾晕艺{(diào)節(jié)胰島素透皮系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)將是胰島素替代療法領(lǐng)域的一個(gè)前所未有的突破，本文介紹和分析的最新研究進(jìn)展為推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展奠定了基石，并為按需葡萄糖調(diào)節(jié)胰島素透皮給藥系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了令人興奮的新途徑。