作者：Carolina Mora Lopez，神經(jīng)接口電路研發(fā)團隊負責人，imec

運動、觸覺和思維過程的神經(jīng)特征隱藏在大型神經(jīng)群體的活動中。每個動作和過程都是由來自不同區(qū)域的不同細胞之間復雜的相互作用協(xié)調(diào)的——深層和表面。測量神經(jīng)活動以及神經(jīng)特征的最常用技術是電信號和光信號。

神經(jīng)電生理探針用于繪制復雜的大腦活動圖，但在空間分辨率、時間分辨率和大小方面面臨挑戰(zhàn)。

典型的細胞外探針以高時間分辨率記錄單個神經(jīng)元活動，精度為亞毫秒級，但只能達到幾十個神經(jīng)元。另一方面，鈣成像覆蓋了更多的大腦區(qū)域，但沒有達到相同的亞毫秒分辨率記錄，因為它是神經(jīng)活動的間接測量。

探測神經(jīng)群體的理想工具將亞毫秒時間分辨率與成像的空間分辨率相結(jié)合，同時保持較小的占用空間。較小的占地面積對于要避免腦損傷的可植入部分和外部部分都至關重要，因為廣泛的布線會阻礙在自由移動的動物中進行記錄。

Neuropixels 探針由imec設計和開發(fā)，該探針是納米電子學和數(shù)字技術的研究和創(chuàng)新中心1 ，通過提供高密度集成數(shù)字硅 CMOS 神經(jīng)探針在 70 × 24-μm 柄上封裝 960 個記錄位點來滿足這些需求，用最少的布線。

圖 1：Neuropixels 芯片架構(gòu)具有帶電極和開關的柄以及帶有獨立可編程增益放大器的底座，AP 和 LFP 頻段用于 384 個通道。

探針設計的主要挑戰(zhàn)之一是在盡可能小的橫截面積上放置盡可能多的電極。如此大而密集的電極陣列為神經(jīng)科學家提供了一種工具，可以在跨大腦區(qū)域詢問大量神經(jīng)群，同時對腦組織造成最小的損害。

Neuropixels 探頭的窄 (70 μm) 和薄 (24 μm) 可植入柄以兩排棋盤圖案平鋪有 960 個電極。電極尺寸為 144 μm 2 ，間距為 20 μm，探頭柄長為 10 mm。單柄上的站點數(shù)比現(xiàn)有的單柄硅探針大一個數(shù)量級。

圖 2：探針柄包含 960 個電極，其中 384 個可以單獨和同時尋址。

密集的電極陣列使科學家能夠區(qū)分和隔離來自緊密間隔的神經(jīng)元的信號，并檢測由于腦組織變化引起的“漂移”。這些小尺寸是通過定制的 130 納米 CMOS 制造工藝實現(xiàn)的。電極由與 CMOS 工藝步驟兼容的多孔低阻抗 TiN 材料制成。使用高通量硅制造工藝可確保以低成本和大批量制造 Neuropixels 探針。

圖 3：探針制造的細節(jié)。(a) 后 CMOS 處理后的單個神經(jīng)探針裝置。(b) 探頭頸部和底座的細節(jié)。(c) 柄尖和電極排列的細節(jié)。(d) TiN 電極和通孔網(wǎng)格的細節(jié)。(e) 晶圓上的切片探針。

可以同時記錄的電極數(shù)量的基本限制是可以放置在柄上的導線數(shù)量。對于 Neuropixels，最多 384 條互連線在電極和基座中的放大器之間布線。這意味著可以同時尋址從記錄點總數(shù)中選擇的 384 個電極。本地開關矩陣為用戶提供了選擇首選站點的靈活性，以便可以記錄選擇的大腦區(qū)域。選擇電極后，下方的存儲位被啟用或禁用。

小腿與 9 × 5-mm 底座在同一硅基板上制造，產(chǎn)生了一個輕量級 (250 mg) 探頭，適用于長期監(jiān)測移動動物的神經(jīng)活動?；鶇^(qū)的最大部分分配給 384 個記錄通道。這些通道允許在兩個電生理相關頻帶中記錄神經(jīng)信號：局部場電位 (LFP) (0.5 Hz –1 kHz) 和動作電位 (AP) (0.3–10 kHz)。

由于 AP 通常具有幾 μV 的幅度，而 LFP 可以達到幾 mV，因此必須提供低噪聲放大和高動態(tài)范圍以準確記錄兩個頻帶中的神經(jīng)信號。因此，在 Neuropixels 基礎中，連續(xù)數(shù)據(jù)流被分成兩個單獨放大的波段。

此外，用戶可以選擇每個記錄通道的增益，以確保不同信號幅度的最佳放大，例如在不同的大腦區(qū)域中所見。包含低阻抗記錄站點的系統(tǒng)在 AP 頻帶中實現(xiàn)了約 5 μVrms 的噪聲水平，在 LFP 頻帶中實現(xiàn)了約 20 μVrms 的噪聲水平，這比生物源噪聲小。

所有通道的模擬輸出在基座上進行多路復用和數(shù)字化，隨后通過探頭柔性電纜傳輸?shù)浇涌诎寤蛱筋^。因為來自神經(jīng)元的電壓信號在探針基座本身上被過濾、放大、多路復用和數(shù)字化，而不是使用外部設備——所謂的有源數(shù)字設計——當信號離開探針時不會發(fā)生信號丟失。同時，帶有所有電子設備的系統(tǒng)消耗的功率非常低（<30 mW），可防止大腦過熱。

圖 4：封裝的 Neuropixels 系統(tǒng)將帶有柔性 PCB 的探頭連接到頭部平臺。然后，數(shù)據(jù)流通過超薄、輕便的電纜傳輸?shù)脚c主機通信的 PXIe 采集模塊。

高通道數(shù)和小橫截面積的組合允許同時記錄不同大腦區(qū)域的數(shù)百個神經(jīng)元，從而最大限度地減少組織損傷。Neuropixels 探針將大腦中的神經(jīng)活動顯示為圖像，來自每個記錄位點的數(shù)據(jù)表示為“像素”。

集成電路確保了探頭的小物理足跡，這是研究清醒動物行為所必需的。它強調(diào)了可擴展半導體技術和高性能電極技術在研究行為動物全腦神經(jīng)活動的工具方面的潛力。

注[1] Neuropixels 項目得到了 HHMI、艾倫腦科學研究所、威康基金會和蓋茨比基金會的資助。探針是在 imec 與 HHMI Janelia 研究園區(qū)、艾倫腦科學研究所和倫敦大學學院合作設計、開發(fā)和制造的。

審核編輯 黃昊宇